Eur J CancerPMID:41172567
摘要：背景：循环肿瘤细胞（CTCs）是实体瘤中一种多功能生物标志物。广泛的研究支持了它们的临床相关性，并导致其在乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中获得监管批准。然而，临床应用仍然有限，主要原因是缺乏共识和标准化技术。此外，CTCs研究缺乏统一方向。为填补这些空白，成立了一个国际专家小组来评估CTCs的当前和未来临床应用价值。 方法：由11名CTCs专家组成的小组确定了关键争议领域，据此向55名国际多学科专家发放了结构化调查问卷。预先将共识定义为≥70%的一致意见。在虚拟会议上讨论了未达成共识的领域，得出了关于CTCs临床整合的最终声明。 结果：37名专家完成了调查。就CTCs在转移性乳腺癌（BC）和前列腺癌（PC）的预后和治疗监测中的临床应用价值达成了共识，包括在转移性去势抵抗性PC中进行AR-V7检测以选择治疗方案。在其他肿瘤中，CTCs仍处于研究阶段。专家们一致认为，虽然在早期疾病中尚未确立临床应用价值，但CTCs在早期BC中显示出前景，特别是与游离DNA（cfDNA）联合用于检测微小残留病。目前，CellSearch®是唯一具有高水平临床应用证据的平台，尽管新兴技术也很有前景。关键挑战包括提高检测灵敏度/特异性、规范工作流程、生成可靠数据以及对临床医生进行培训。专家们强调应从计数转向表型和分子特征分析，特别是用于治疗指导，并强调了CTCs和cfDNA的互补作用，主张采用综合液体活检方法。 结论：这一共识为CTCs的临床整合提供了实用指导，并概述了战略研究重点，以释放其在精准肿瘤学中的全部潜力。
Ann BotPMID:39602566
摘要：BACKGROUND AND AIMS: Root axes with greater penetration ability are often considered to be beneficial in hard soils. We hypothesized that maize root phenotypes with greater plasticity (meaning reduced elongation in response to mechanical impedance, i.e. a 'stop signal') have fitness advantages over phenotypes with reduced plasticity (i.e. unimpeded root elongation) in native (virgin, uncultivated) soils, by reallocating root foraging to softer, presumably wetter, soil domains, and that the value of the stop signal reduced with soil cultivation and crop domestication. METHODS: We used OpenSimRoot to simulate native and cultivated soils and evaluated maize root phenotypes with varying axial and lateral root penetration ability in water, nitrogen (N) and impedance regimes associated with Neolithic agriculture. KEY RESULTS: The stop signal was advantageous in native soils but was less beneficial in cultivated, irrigated soils. Reduced root foraging in hard, dry topsoil enabled root growth in deeper domains where water is available, resulting in an improved balance of resource expenditure and acquisition. The value of the stop signal declined during crop domestication with the advent of irrigation, which increased water availability in the topsoil. Soil cultivation reduced N availability, while irrigation increased N leaching, resulting in a shift in the fitness landscape, with greater lateral root length (i.e. reduced plasticity) being advantageous by colocalizing root foraging with N availability. The importance of the stop signal is evident in modern high-input systems in which drought is a limiting factor. CONCLUSIONS: Our results support the hypotheses that the reduction of lateral root growth by mechanical impedance is adaptive in native soil, but became less adaptive with soil cultivation and irrigation associated with Neolithic agriculture.
J Theor BiolPMID:40796064
摘要：引言：已知超级传播事件对流行病和大流行病毒的进一步传播贡献不成比例。因此，在少数高传播环境中预防感染是一个有吸引力的公共卫生目标。 方法：我们使用确定性和随机性数学模型来量化鼻喷雾剂在控制已确认的超级传播事件（2020年钻石公主号游轮上的新冠病毒疫情）和导致广泛传播的会议活动中的疫情爆发的影响。 结果：在钻石公主号游轮案例研究中，存在一个7至14天的机会窗口，在此期间广泛预防性使用鼻喷雾剂会对避免感染的数量产生重大影响。如果对已知的新冠病毒疫情立即做出反应，同时采取检测和社交距离措施，预防效果和覆盖率超过65%可将平均感染人数减少90%以上。在会议案例研究中，在没有额外公共卫生干预措施的情况下，分析表明需要更高的预防效果和覆盖率才能在人群层面实现类似结果。然而，预防性使用可将个人感染概率减半，并显著降低发生严重感染的概率。 结论：在已知的潜在超级传播事件中，早期使用鼻喷雾剂可补充隔离措施，并显著抑制新冠病毒疫情爆发，即使覆盖率未达到最佳水平。在持续时间较短的潜在超级传播事件中，鼻喷雾剂可降低个人感染风险，但在没有其他干预措施的情况下，它们无法预防所有感染或所有后续社区传播。 通俗易懂的总结：在封闭空间中人群密切接触的地方，像冠状病毒这样的呼吸道病毒很容易传播。在这类活动中，可能会发生超级传播：一个人将病毒传播给许多其他活动参与者，助长疫情或大流行。我们使用数学模型来预测能立即起作用的抗病毒鼻喷雾剂是否可以预防此类超级传播事件。我们发现，早期使用鼻喷雾剂可以抑制新冠病毒疫情爆发，即使并非每个人都使用鼻喷雾剂，只要人们也接受检测并且在感染时保持社交距离。在一个人们不进行隔离的会议上，仅靠鼻喷雾剂完全预防病毒传播更加困难。然而，在个人层面，使用鼻喷雾剂的人感染病毒的几率较低。
J Theor BiolPMID:40858210
摘要：蛋白质的正确折叠对于生物学功能至关重要，其折叠过程的破坏会导致疾病、适应性降低或死亡。因此，蛋白质维持其折叠构象的能力对生命至关重要，使其成为适应性进化的关键目标。然而，蛋白质稳定性对环境因素敏感，尤其是温度，这可能会在热变化下威胁表型完整性和生物体生存。尽管其很重要，但复杂热环境（此处以平均温度、热波动和环境异质性为特征）对蛋白质稳定性进化的影响仍知之甚少。为了解决这个问题，我们开发了一个数学框架，该框架结合了两个成熟的模型：一个群体遗传模型，描述分布在具有不同热环境的栖息地中的物种；另一个是蛋白质稳定性的热力学模型，纳入了温度依赖性焓和熵的贡献。我们关注在折叠态和未折叠态之间交替的两态蛋白质，并假设等位基因适应性在实现灵活性和刚性之间最佳平衡的蛋白质中最大化。使用这个框架，我们对影响三个完全决定蛋白质稳定性概况的热力学参数的突变进行了入侵分析（在适应性动力学框架内）。在可能的情况下，我们推导了进化最优热力学参数的解析表达式，并用数值解对其进行补充。我们的结果表明，平均温度和热波动对热力学参数有正交效应，强调在研究蛋白质稳定性适应性时需要同时考虑这两个因素。我们进一步研究了热异质环境，其中通过迁移连接的亚群经历不同的平均温度，确定了有利于局部（专家型）或全局（通才型）适应的条件。我们的结果可能解释了为什么一个热力学参数与热适应性几乎没有关联，并表明对于稳定性概况限于狭窄温度范围的蛋白质，局部适应更有可能。此外，我们的分析揭示了一个局部适应的蛋白质是起源于较冷还是较暖的栖息地。最后，我们确定了影响局部或全局适应的热力学参数之间的权衡。这项研究提供了关于复杂热环境中蛋白质进化的关键预测，并为开发实用工具奠定了基础，以了解温度如何塑造适应性和生物多样性。
Asia Pac J Oncol NursPMID:40880637
摘要：目的：确定老年前列腺癌患者根治性前列腺切除术后6个月虚弱的纵向异质轨迹，并探索不同轨迹的预测因素。 方法：采用纵向设计，于2024年6月至2025年3月在一家三级甲等医院泌尿外科招募了248例患者。使用一般信息问卷、老年营养风险指数、健康素养管理量表、凯斯勒心理困扰量表和医学结局研究社会支持调查在基线时收集预测变量的数据。随后使用蒂尔堡虚弱指标在四个时间点进行虚弱评估：出院时、术后1个月、3个月和6个月。采用生长混合模型来检查随时间变化的虚弱轨迹。使用多元逻辑回归和决策树模型来探索虚弱异质轨迹的预测因素。 结果：在老年前列腺癌患者中确定了三种不同的虚弱轨迹：虚弱快速改善组（54.4%）、虚弱进行性恶化组（14.5%）和虚弱持续高位组（31.1%）。多元逻辑回归分析确定健康素养、营养状况、心理困扰以及存在两种或更多种合并症是虚弱轨迹的独立预测因素。决策树模型进一步强调健康素养是最有影响力的预测因素，其次是心理困扰、营养状况和社会支持。 结论：老年前列腺癌患者的虚弱轨迹表现出显著的异质性。这些发现为诊断和治疗过程中虚弱的预测因素提供了见解，可用于临床识别和监测高危患者。医疗保健提供者应根据这些预测变量制定个性化方案，以减轻虚弱进展。
Spectrochim Acta A Mol Biomol SpectroscPMID:40450799
摘要：设计、合成了一种基于甘氨酰-L-苯丙氨酸肽的席夫碱（HL）荧光探针，并使用各种分析技术对其进行了表征。研究了该席夫碱对不同金属离子的化学传感能力。该化学传感器探针对锌离子和铝离子表现出高选择性和高灵敏度，检测限分别为1.63×10⁻⁶ M和1.25×10⁻⁶ M。Job曲线分析和贝内西-希尔德布兰德关系清楚地表明，荧光探针与金属离子之间的化学计量比为1:1，锌离子的表观结合常数为1.02×10⁵ M，铝离子的表观结合常数为2.39×10⁵ M。在依次交替添加铝离子或锌离子以及乙二胺四乙酸（EDTA）的四个循环中，HL的发射强度保持可逆，证明了有效的“关-开-关”荧光响应。化合物HL代表了一个可调系统，该系统包含一个或门（OR）和一个与非门（INHIBIT）逻辑门，有两组不同的输入：（i）锌（IN1）和铝（IN2），以及（ii）锌/铝（IN1）和EDTA（IN2），以荧光发射作为输出。此外，使用锌（IN1）、铝（IN2）和EDTA（IN3）作为输入实现了一个蕴含逻辑门。此外，该探针在很宽的pH范围内对实际水样中的锌和铝进行定量检测显示出优异的潜力。使用密度泛函理论（DFT）计算确定了化合物（HL、HL-Zn和HL-Al）的优化分子几何结构和最高占据分子轨道-最低未占据分子轨道（HOMO-LUMO）能隙。
Eur J Med ChemPMID:40815902
摘要：引入了SS-、RR-、SR-和RR/SS构型的1,3-二乙基-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-亚基作为新型基于咪唑啉的N-杂环卡宾（NHC）配体，用于设计具有抗肿瘤活性的（NHC）金（I）配合物（卤代（NHC）金（I）配合物：氯代（5a-d）、溴代（6a-d）、碘代（7a-d）；SS,SS-、RR,RR-、SR,SR-和RR,SS构型的[(NHC)Au(I)]配合物：8a-d）。SS构型配合物5a-7a的X射线结构显示苯环呈双赤道排列，且柱状结构受到干扰，金-金距离增加（>5.6 Å）。SR构型迫使苯环处于NHC平面上方的顺斜位置，仅允许形成分离的二聚体（5c-7c）。对于[(NHC)Au(I)]配合物8c，在晶体中观察到单分子。空间和动态条件减少了溶液中配体的重排，从而提高了稳定性。这些配合物在卵巢癌细胞（A2780wt（野生型）、A2780cis（顺铂耐药））中显示出比乳腺癌细胞（MDA-MB-231、MCF-7）更高的生长抑制作用，并克服了A2780细胞中的顺铂耐药性（在A2780wt中的作用 = A2780cis）。氯代和溴代（NHC）金（I）配合物产生了相当的效果，因为存在快速的Br/Cl交换（6a-d → 5a-d）。碘代（NHC）金（I）配合物7a-d更具活性，这是由于部分降解为8a-d。后者是本研究中细胞毒性最大的化合物。NHC配体的构型不影响配合物的细胞毒性。对映体和非对映体表现出相同的抗代谢作用。以5a-d和8a-d为例，研究了细胞摄取情况。在孵育30分钟内，A2780wt和MDA-MB-231细胞中的金含量达到最大值。在对应于抗增殖作用的半数最大抑制浓度（IC）值的浓度下（5a-d：20 μM，8a-d：5 μM），5b、5c和5d在A2780wt细胞中诱导的金含量几乎相同，比5a低30-50%。[(NHC)Au(I)]配合物的积累趋势为8d < 8a < 8b < 8c。此外，5a-d抑制了A2780wt细胞中的环氧合酶-1（COX-1）和硫氧还蛋白还原酶（TrxR），并上调了谷胱甘肽（GSH）水平。相反，8a-d没有降低COX-1和TrxR活性，但导致GSH适度下调。GSH水平没有因谷胱甘肽二硫化物（GSSG）而降低，表明8a-d影响GSH的形成。© 2017爱思唯尔公司。保留所有权利。
Eur J Med ChemPMID:40812066
摘要：赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）在癌症中经常过度表达，通过去除致癌组蛋白标记H3K4me1/2和H3K9me1/2来驱动肿瘤进展，使其成为一个引人注目的治疗靶点。自发现以来，抑制LSD1可抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移，促使抑制剂得到广泛开发。反苯环丙胺衍生物是最有效的抑制剂类别，其IC值在亚微摩尔至纳摩尔范围内。临床评估的候选药物如TCP、ORY-1001和INCB059872；单独或联合给药；通过结合其FAD辅因子不可逆地抑制LSD1。本综述系统地分析了所有报道的基于反苯环丙胺的LSD1抑制剂，阐明了它们的构效关系（SAR）、合成策略、作用机制见解和抗癌概况。重点介绍了增强效力和选择性的关键SAR修饰。总的来说，这些抑制剂显示出显著的治疗前景。我们进一步讨论了优化LSD1靶向癌症治疗的挑战（如选择性、耐药性）、机遇和未来方向。
Eur J Med ChemPMID:40886680
摘要：成纤维细胞活化蛋白（FAP）几乎仅在癌症相关基质细胞上表达，这使其成为正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的一个有前景的靶点。虽然镓或铝[F]F标记的FAP抑制剂（FAPIs）已得到详细表征，但含有共价结合F标记的FAPIs的潜在优势在很大程度上仍不为人知。本研究的目的是通过比较两种含有共价结合F标记的FAPIs和基于螯合剂的放射性配体铝[F]F-FAPI-42来填补这一空白。F标记的FAPIs通过直接（6-[F]F-FAPI）或间接（[F]AFA-FAPI）放射性氟化或通过铝[F]F螯合方法（铝[F]F-FAPI-42）制备，其放射性示踪剂的活性产率为11-57%，摩尔活性为5-170 GBq/μmol。细胞摄取研究表明，与HT1080-WT细胞相比，所有三种候选物在HT1080-FAP中的积累显著更高。6-[F]F-FAPI和铝[F]F-FAPI-42在接种了这两种细胞系的小鼠和患有皮下DSL-6A/C1肿瘤的大鼠中显示出相当的FAP选择性和肿瘤摄取，而对于[F]AFA-FAPI未观察到体内FAP选择性。在皮下肿瘤模型中，铝[F]F-FAPI-42表现出较低的肝胆排泄和从FAP阴性组织中更快的清除。相比之下，在脑内U87胶质瘤肿瘤模型中，6-[F]F-FAPI显示出更高的肿瘤摄取和更好的肿瘤滞留。与已确立的胶质瘤示踪剂[F]FET相比，两种靶向FAP的示踪剂对脑内肿瘤的可视化肿瘤与背景比值高出两倍以上。总之，虽然基于螯合剂的放射性配体铝[F]F-FAPI-42非常适合外周肿瘤的可视化，但具有共价结合F标记的6-[F]F-FAPI在脑肿瘤成像方面显示出更有利的特性。
Eur J Med ChemPMID:40803165
摘要：Pin1是一种磷酸化依赖性肽脯氨酰异构酶，它特异性识别并催化pSer/Thr-Pro基序的顺反异构化。它在细胞周期调控、信号转导和肿瘤发生中起着关键作用。由于其在多种癌症类型中过表达，Pin1已成为开发抗癌药物的一个有前景的靶点。然而，Pin1相对浅而平的表面给传统小分子抑制剂设计带来了重大挑战。为了克服这些限制，我们采用了基于X射线晶体学的片段筛选策略，并从一个精心策划的片段库中鉴定出约50种Pin1-片段复合物结构。系统的结构分析揭示了几个可成药的结合热点，包括特征明确的催化中心（位点1）和催化残基Cys113附近的一个相邻区域（位点2）。这两个位点都支持与多种片段支架的稳定结合。值得注意的是，几个片段在多个位点表现出协同结合，突出了它们作为多功能抑制剂设计支架的潜力。此外，一部分片段对Cys113具有反应性，其共价结合模式通过晶体学和质谱分析得到证实。酶抑制试验进一步证明，几个片段在溶液中有效抑制Pin1活性，验证了它们作为先导化合物的潜力。总之，本研究通过结构驱动的片段筛选方法系统地绘制了Pin1上的功能性结合口袋，扩展了其可成药范围，并确定了关键结构特征和片段化学类型，以指导选择性、明确的Pin1抑制剂的开发。
Eur J Med ChemPMID:40812069
摘要：刚地弓形虫是一种专性细胞内寄生虫，全球约三分之一的人口受到感染，这使得弓形虫病成为一个重大的公共卫生问题。目前的治疗方法——通常是乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合使用——仅限于感染的急性期，而且常常会引起过敏反应和严重的副作用。海生喹啉类化合物（MQs）是一类最初从海洋微生物中分离出来的化合物，已显示出有前景的药理学特性，包括在体外和体内模型中均具有抗刚地弓形虫活性。为满足对更有效、更安全疗法的需求，本研究调查了新型合成MQ衍生物对该寄生虫的抑制作用。合成了17种带有吲哚基团并入海生喹啉骨架的MQs。评估了所有化合物对细胞内刚地弓形虫速殖子（RH株）的半数最大有效浓度（EC）以及对人包皮成纤维细胞（HFFs）的半数最大细胞毒性浓度（CC）。计算了选择性指数（SI = CC/EC）。两种衍生物表现出出色的选择性，SI值分别为516和751，同时在计算机辅助的药物代谢及药物动力学性质预测方面具有良好特性，包括高胃肠道吸收、血脑屏障通透性以及无预测毒性。这些发现支持了基于吲哚的MQs作为治疗弓形虫病进一步临床前开发的有前景候选药物的潜力。
Spectrochim Acta A Mol Biomol SpectroscPMID:40446716
摘要：类胡萝卜素是一大类化学物质，其中某些类胡萝卜素已显示出改变人类代谢途径的能力。番茄红素就是一种用于癌症预防和治疗的类胡萝卜素。尽管如此，类胡萝卜素对脑癌细胞代谢和单个细胞器功能的确切影响仍不清楚。在本研究中，我们建议使用拉曼光谱和成像技术在单细胞水平分析类胡萝卜素代谢。本文旨在探索三种具有代表性的类胡萝卜素化合物，以更好地了解它们的总体作用及其对脑癌细胞的影响。因此，利用拉曼技术，我们分析了未添加以及添加了藏红花素、岩藻黄质和叶黄素的星形细胞瘤细胞（CRL-1718细胞系）。我们的拉曼研究表明，在实施类胡萝卜素后癌细胞的代谢会发生改变。我们发现类胡萝卜素会影响脂质含量（基于1444 cm处谱带的强度）和单个细胞内细胞色素c的氧化还原状态（基于1583 cm处谱带的强度）。
Eur J Med ChemPMID:40848519
摘要：B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族作为细胞死亡的三方开关，通过蛋白质-蛋白质相互作用，精确调节内在凋亡途径以响应各种细胞信号应激。作为关键且独特的成员，髓样细胞白血病-1（Mcl-1）对于内在凋亡途径中线粒体功能的调节至关重要。Mcl-1在众多血液系统恶性肿瘤以及实体瘤中过度表达，与肿瘤发展、预后不良和化疗耐药密切相关。因此，它是癌症治疗中一个有前景的治疗靶点。2018年，我们综述了2012年至2017年小分子Mcl-1抑制剂的研究进展。本综述旨在总结小分子Mcl-1抑制剂（根据其核心骨架）或降解剂作为有前景的抗癌药物（2018年至今）的最新研究进展。此外，还提供了大多数化合物相应的构效关系（SARs）。此外，还阐明了一些强效化合物与Mcl-1蛋白复合物的共晶体结构。本综述有望为从事开发更有效的靶向Mcl-1小分子抑制剂或降解剂的药物化学家提供有价值的见解。
Eur J Med ChemPMID:40884958
摘要：zeste 同源物 2 增强子（EZH2）是多梳抑制复合物 2（PRC2）的催化亚基，通过催化组蛋白 H3 赖氨酸 27 位点的三甲基化（H3K27me3）在表观遗传调控中起关键作用，导致靶基因的转录抑制。EZH2 的失调与包括淋巴瘤、前列腺癌和乳腺癌在内的多种癌症有关，它通过促进致癌转化和肿瘤进展发挥作用。靶向 EZH2 被认为是一种有前景的癌症治疗策略。在过去十年中，EZH2 抑制剂和降解剂的开发取得了重大进展，其中几种已获批准或正在进行各种临床试验。这些药物通过在 EZH2 的 SET 结构域内的活性位点与辅因子 S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）竞争发挥作用，从而阻止 H3K27 的甲基化并重新激活沉默的肿瘤抑制基因。此外，包括双 EZH1/EZH2 抑制剂、基于 PROTAC 的降解剂以及与免疫疗法或激素疗法的联合方案在内的下一代策略正在积极探索中，以提高治疗效果并克服限制单一疗法疗效的耐药机制。本综述概述了自 2020 年以来 EZH2 靶向治疗的现状以及优化其应用的未来方向。
Eur J Med ChemPMID:40882436
摘要：近年来，自严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）爆发以来，我们的社会越来越意识到人畜共患疾病构成了真正的威胁。因此，作为抗病毒药物开发的一种有趣策略，对靶向宿主蛋白（病毒进入和复制所必需）的小分子的需求有所增加，因为这些药物可能对几种不同的病原体有效。NAK激酶就是这样一个潜在的靶标家族，因为它们参与多种细胞功能，被病毒劫持以侵入宿主细胞，如网格蛋白介导的内吞作用。已经报道了大量针对NAK激酶的不同抑制剂，但仍然没有化合物能够比其他NAK家族成员更具选择性地靶向AAK1，特别是与之密切相关的家族成员BIKE。在此，我们从无环AAK1抑制剂LP-935509出发，开发了一系列基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的大环NAK抑制剂。通过在NAK家族内进行结构导向的活性关系研究，我们鉴定出了强效的AAK1抑制剂16、18和27，它们在NAK家族中表现出有前景的选择性。这些抑制剂对AP-2复合物的磷酸化表现出强效抑制作用，并评估了这些化合物对各种RNA病毒的抗病毒活性。
Eur J Med ChemPMID:40882438
摘要：慢性疼痛已成为影响人类生活质量的主要因素。Nav1.7是神经元电压门控钠通道的一种亚型。其突变与疼痛综合征密切相关。通过抑制Nav1.7的功能，可有效缓解疼痛。因此，它作为疼痛管理的热门靶点已被广泛研究。在本论文中，设计并合成了一系列基于Nav1.7的新型芳基磺酰胺化合物。通过各种实验评估了这些化合物的生物学特性，包括体外和体内评价、微粒体稳定性、选择性、hERG和药代动力学研究。发现化合物50具有良好的微粒体稳定性、体内安全性、高选择性和低心脏毒性潜在风险。进一步的体内研究表明，在几种疼痛模型中，化合物50比阳性对照起效更快且镇痛效果更好。此外，分子对接结果显示，化合物50与Nav1.7脂质暴露口袋中的氨基酸残基形成了2个氢键和π-π堆积相互作用。这些结果表明，化合物50可能是治疗神经性疼痛的有效候选药物。
Eur J Med ChemPMID:40848518
摘要：路邓霉素是一种新发现的具有独特结构的抗生素，在长达十年的抗生素发现空白期出现，被认为是对抗耐药细菌的一个有前景的先导化合物。然而，其仅靶向革兰氏阳性菌的窄谱抗菌特性及其结构局限性阻碍了它的开发和临床应用。在此，受我们之前对路邓霉素的组合修饰策略启发，我们设计并合成了一系列多阳离子路邓霉素衍生物，通过在色氨酸吲哚结构上进行联苯甲基修饰并结合多阳离子氨基酸突变，旨在扩大其抗菌谱。我们的结果表明，优化后的衍生物Lug-15对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出强大的抗菌活性，包括大肠杆菌和铜绿假单胞菌。Lug-15主要通过破坏细胞膜快速杀灭细菌，且诱导细菌耐药的倾向极低。此外，它在各种感染模型中均表现出低溶血毒性和显著的治疗潜力，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌引起的角膜炎、MRSA诱导的肺炎、大腿肌肉感染和伤口感染，表明Lug-15具有广谱治疗潜力。因此，本研究克服了以往构效关系研究尝试的历史局限性，为对抗耐药细菌提供了一种新的先导化合物。
Eur J Med ChemPMID:40884960
摘要：ABCG2转运蛋白是一种外排泵，可转运多种抗癌药物，且与癌症中的多药耐药性（MDR）密切相关。对抗由该转运蛋白介导的MDR的一种有前景的策略是通过功能抑制。然而，目前在临床试验中尚无有效的选择性ABCG2抑制剂。查尔酮是一种具有特殊结构的化合物，能够很容易地合成出具有多种生物学应用的一系列衍生物。值得注意的是，查尔酮衍生物已被鉴定为ABC转运蛋白（包括ABCG2）的抑制剂。在本研究中，我们合成并评估了一系列20种查尔酮衍生物作为潜在的ABCG2抑制剂。其中，发现有10种化合物能完全抑制ABCG2转运活性。其中，化合物10、19和20表现出特别高的效力，其EC值（产生半数最大抑制的化合物浓度）分别为0.34、0.83和0.94 μM。这三种有前景的查尔酮衍生物选择性抑制ABCG2，增强5D3构象抗体的结合，并表现出低细胞毒性，估计IG值（产生半数最大细胞活力的化合物浓度）超过50 μM。以IG与EC值之比计算的治疗指数（TR）表明，化合物10的TR大于147，比化合物19（大于60）和20（大于53）的TR高出近3倍。建模研究虽然偏向于所选起始化合物的构象，但成功重现了与Phe439和Asn436残基的相关相互作用，这与ABCG2抑制作用一致。最后，化合物10被证明可使过表达ABCG2的细胞系对化疗敏感，有效克服由该转运蛋白介导的MDR表型。
Spectrochim Acta A Mol Biomol SpectroscPMID:40446719
摘要：药物重新定位和再利用是一种具有成本效益的新药开发策略，而药物共晶是一种快速有效的技术手段。乙酰水杨酸是一种BCS II类药物，存在高渗透性和低溶解度的局限性，药物的安全性和有效性受到很大影响。与其他成晶剂共结晶被认为是一种有前景的技术手段，它不仅可以提高溶解度，还能改善溶出速率和稳定性。本文采用研磨法制备了乙酰水杨酸与精氨酸的共晶。通过X射线衍射（XRD）、太赫兹光谱（THz-TDS）和拉曼光谱（Raman）对原料、混合物及所得共晶进行了理化表征。在共晶的特征峰上观察到明显差异，证明了共晶的形成。了解共熔过程中晶格振动的基本性质具有挑战性，但可以通过理论计算来实现。通过运用密度泛函理论（DFT）计算，可以获得两种药物共晶的分子构型和振动光谱，从而更深入地了解药物分子在低频范围内的振动模式。此外，本研究证明了太赫兹时域光谱（TDS）技术在检测药物共晶中分子间氢键相互作用方面的灵敏度。将共晶分子与活性药物成分（API）分子进行比较时，发现共晶在分子间氢键和色散力的驱动下具有更好的结合能。
Eur J Med ChemPMID:40839918
摘要：阻断由S2亚基6螺旋束（6-HB）结构介导的膜融合功能是治疗冠状病毒感染的有效策略。然而，传染性支气管炎病毒（IBV）的6-HB结构仍不清楚，这阻碍了靶向药物的开发。在本研究中，我们通过计算机模拟预测了IBV的6-HB结构，并基于该结构设计了一种抗病毒肽HR2P。该肽源自通过对511株IBV菌株的氨基酸序列比对鉴定出的保守HR2结构域，破坏了IBV介导的细胞间膜融合。抑制结果表明，HR2P在体外对代表四种主要基因型的不同IBV菌株具有广谱抑制活性，可将病毒增殖和复制降低100至1000倍。值得注意的是，对主要GI-19基因型的IBV Sczy3菌株观察到最强的抑制作用。同时，HR2P的体内治疗有效减轻了IBV感染并降低了水平传播能力，这在IBV感染鸡的发病率和死亡率降低以及气管和肾脏损伤减轻中得到了证明。早期给予HR2P显示出更好的抑制效果。因此，HR2P肽显示出作为针对IBV的靶向治疗剂的潜力，为IBV预防策略提供了基础。
Eur J Med ChemPMID:40839916
摘要：The diterpene andrographolide, a nature-derived product, exerts a wide range of pharmacological effects, including anti-inflammatory, antiviral, immunostimulatory, and anticancer activities, due to its ability to target multiple pathways. In this study, some andrographolide derivatives of an enlarged decalin structure with a seven-membered ring or an isoxazole-fused decalin structure were designed, synthesized, and evaluated for their activity against cancer cell growth and angiogenesis. Among them, compound AGW-11 (designated as compound 8) showed potent and broad-spectrum anticancer activity and anti-angiogenic activity in vitro. Mechanistically, 8 was found to effectively suppress the phosphorylation of EGFR and ERK½ and induce 4T1 cell apoptosis in a gradient concentration-dependent manner; while 8 inhibited angiogenesis by reduction of HUVEC proliferation, tube formation and cell invasion, and decreased VEGFR2 kinase activity and lowered VEGFR2 and ERK1/2 phosphorylation. The results from in vivo anti-4T1 tumor-bearing mouse model showed that treatment with 8 significantly suppressed tumor growth and decreased the probability of lung tumor metastasis, as previously reported AGS-30 (2). Consistent with the in vitro results, the in vivo data demonstrated that the anti-angiogenic and anti-tumor effects of 8 in a mouse xenograft model. Treatment with 8 effectively inhibited expressions of Ki67, CD31 and VEGF in tumors, suggesting that 8 inhibits tumor angiogenesis. Meanwhile, the apoptotic factor cleaved caspase 3 was elevated that tumor cells was induced to death after treatment with 8. These findings will facilitate our andrographolide-related drug discovery efforts.
首都医科大学宣武医院唐毅教授团队在《Alzheimer's Research & Therapy》发表重磅研究，基于33万人长达13.8年随访，揭示了5种健康睡眠习惯如何降低25%的痴呆风险，并深入分析了其对大脑结构的重塑作用，强调了40-55岁是预防痴呆的黄金窗口期。
一项发表于《Nature》的重磅研究，通过分析超过50万名汉族人的基因组与医疗数据，构建了全球最大的非欧洲裔人群队列之一。这项研究不仅填补了东亚人群在基因组学上的巨大空白，更开发出了一套真正“懂”东方人遗传体质的疾病预测模型。
全球首个哈萨克语唇语识别数据集QazLip问世，包含120万帧高清视频，闭集准确率近90%。它填补了突厥语系在该领域空白，为无声人机交互和辅助技术打开新可能，尤其针对哈萨克语独特发音结构提供关键数据支持。
一项60人随机对照试验揭示，即使是科研级的详细食谱指南和教学视频，也未能显著提高“新手厨师”制作圣诞蛋白糖霜树的成功率，挑战了“复现危机”的解决方案。
5.7万人实证研究挑战指南共识：降尿酸治疗显著延缓CKD进展，全因死亡风险下降2.25%。这项基于中国肾脏疾病数据系统（CRDS）的大规模队列研究，利用“目标试验模拟（Target Trial Emulation）”方法学，纳入了近5.7万名CKD 3期及以上患者，得出与现有认知截然不同的结论：启动降尿酸治疗（ULT）不仅显著降低了肾病进展风险，还带来了生存获益。
一项中美英三国13万人大数据研究发现，2型糖尿病患者若能有效控制关键风险因素，预期寿命可与健康人持平。研究强调，健康生活方式（特别是身体活动）对延年益寿的贡献甚至超过了单纯的代谢指标达标，打破了糖尿病必然“减寿”的固有认知。
2024年11月5日,就在David Baker因蛋白质设计获得诺贝尔化学奖不到一个月后,他的实验室在《Nature》发表了一项更激进的成果:用AI从零开始设计抗体,精度达到单个原子的尺度。这是生物医药产业的分水岭时刻。
北京大学团队揭示REM睡眠通过调节前额叶Theta振荡，抑制恐惧过度泛化，为焦虑症和PTSD治疗提供新靶点。
本文揭示抑郁症与2型糖尿病存在双向因果关系：抑郁症增加糖尿病风险14%，而特定类型的糖尿病（肥胖介导）也导致难治性抑郁症。基因证据显示，胰岛素抵抗是确诊前早期预警信号。研究强调打破学科壁垒，通过联合干预代谢与情绪，为患者带来新希望。
柳叶刀最新研究，深入分析30种抗抑郁药对体重、心血管、血糖、血脂及肝肾功能的15项生理副作用，揭示了“减重却伤身”的代谢悖论，为临床用药提供全面“避雷地图”。
每周换一副眼镜？这项“动态光学”黑科技，正在改写儿童近视防控的性价比规则。S.T.O.P.技术通过每周轮换不同光学膜眼镜，对抗神经适应，同时大幅降低成本。
本文探讨“芯片上的皮肤”（Skin-on-Chip）如何结合微流控和组织工程技术，旨在重塑药物与化妆品测试的未来，克服传统动物实验的伦理与效率困境。它详细阐述了皮肤芯片的复杂结构、制造工艺、在药物筛选、化妆品测试、伤口愈合及疾病模型中的应用，并展望了其在个性化医疗中的潜力与挑战。
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