解析 MEN1 中肿瘤类型的家族内相关性和遗传性：一项内分泌肿瘤研究组的研究。
Unraveling the intrafamilial correlations and heritability of tumor types in MEN1: a Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines study.
机构信息
CHU de DijonCentre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, University of Burgundy, EA4271 GAD, Dijon, FranceINSERMCIC1432, Dijon, FranceCentre Hospitalier Universitaire de DijonCentre d'Investigation Clinique, éssais cliniques/épidémiologie clinique, Dijon FranceCentre Hospitalier Régional et Universitaire de LilleService de Médecine interne et Endocrinologie, Clinique Marc Linquette, Lille, FranceHospices Civils de LyonHôpital E. Herriot, Génétique moléculaire et clinique, Lyon, FranceCentre Hospitalier Universitaire de NantesClinique d'Endocrinologie, Nantes, FranceAPHMservice d'Oncologie Médicale, Institut Paoli-Calmettes, Université Aix-Marseille, Marseille, FranceCHRU de LilleService d'Hormonologie, Métabolisme-Nutrition, Oncologie, Pôle de Biologie Pathologie Génétique, Université de Lille2, Lille, FranceHospices Civils de Lyon et Université LYON1Groupement hospitalier Est, Fédération d'Endocrinologie, Lyon, FranceAP-HMHôpital la Conception, Laboratoire de Biologie Moléculaire, Marseille, FranceAix-Marseille UniversityCRN2M UMR 7286-CNRS, Marseille, FranceHospices Civils de LyonHôpital E. Herriot, Service d'Oncologie, Lyon, FranceUniversité Paris-DescartesFaculté de Médecine Paris-Descartes-Paris-V, UMR-S970, Paris, FranceAPHPHôpital Cochin, Laboratoire d'Oncogénétique, Paris, FranceCentre Hospitalier Universitaire et Université de Bordeaux 2Service d'Endocrinologie,Hôpital du Haut Levêque, Pessac,FranceAPHPHôpital Cochin, Service de Biochimie et de Génétique Moléculaire,Paris, FranceCentre Hospitalier Universitaire de GrenobleService d'Endocrinologie, Diabète et Maladies métaboliques, Hôpital Michalon, Grenoble,FranceCentre Hospitalier Universitaire de LiègeDomaine Universitaire du Sart-Tilman, University of Liège, Laboratoire de génétique moléculaire, Liège, BelgiumAPHPHôpital Beaujon et Université Paris 7 Denis Diderot, Service de Gastroentérologie-pancréa
出版信息
Eur J Endocrinol. 2015 Dec;173(6):819-26. doi: 10.1530/EJE-15-0691. Epub 2015 Sep 21.
BACKGROUND
MEN1, which is secondary to the mutation of the MEN1 gene, is a rare autosomal-dominant disease that predisposes mutation carriers to endocrine tumors. Most studies demonstrated the absence of direct genotype-phenotype correlations. The existence of a higher risk of death in the Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines-cohort associated with a mutation in the JunD interacting domain suggests heterogeneity across families in disease expressivity. This study aims to assess the existence of modifying genetic factors by estimating the intrafamilial correlations and heritability of the six main tumor types in MEN1.
METHODS
The study included 797 patients from 265 kindred and studied seven phenotypic criteria: parathyroid and pancreatic neuroendocrine tumors (NETs) and pituitary, adrenal, bronchial, and thymic (thNET) tumors and the presence of metastasis. Intrafamilial correlations and heritability estimates were calculated from family tree data using specific validated statistical analysis software.
RESULTS
Intrafamilial correlations were significant and decreased along parental degrees distance for pituitary, adrenal and thNETs. The heritability of these three tumor types was consistently strong and significant with 64% (s.e.m.=0.13; P<0.001) for pituitary tumor, 65% (s.e.m.=0.21; P<0.001) for adrenal tumors, and 97% (s.e.m.=0.41; P=0.006) for thNETs.
CONCLUSION
The present study shows the existence of modifying genetic factors for thymus, adrenal, and pituitary MEN1 tumor types. The identification of at-risk subgroups of individuals within cohorts is the first step toward personalization of care. Next generation sequencing on this subset of tumors will help identify the molecular basis of MEN1 variable genetic expressivity.
背景
MEN1 是 MEN1 基因突变引起的罕见常染色体显性遗传病，使突变携带者易患内分泌肿瘤。大多数研究表明不存在直接的基因型-表型相关性。与 JunD 相互作用结构域中的突变相关的内分泌肿瘤研究组（Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines-cohort）中存在更高的死亡率，这表明疾病表现的家族间存在异质性。本研究旨在通过估计 MEN1 六种主要肿瘤类型的家族内相关性和遗传性，评估修饰性遗传因素的存在。
方法
该研究纳入了来自 265 个家族的 797 名患者，并研究了七种表型标准：甲状旁腺和胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）和垂体、肾上腺、支气管和胸腺（thNET）肿瘤以及转移的存在。使用特定的验证统计分析软件从家族树数据中计算家族内相关性和遗传度估计值。
结果
垂体、肾上腺和 thNET 肿瘤的家族内相关性显著，且随父母亲缘关系的增加而降低。这三种肿瘤类型的遗传度始终较强且显著，垂体肿瘤为 64%（s.e.m.=0.13；P<0.001），肾上腺肿瘤为 65%（s.e.m.=0.21；P<0.001），thNET 为 97%（s.e.m.=0.41；P=0.006）。
结论
本研究表明，胸腺、肾上腺和垂体 MEN1 肿瘤类型存在修饰性遗传因素。在队列中识别高危个体亚组是实现个体化治疗的第一步。对这组肿瘤进行下一代测序将有助于确定 MEN1 可变遗传表达的分子基础。
Zotero 插件