直接重编程的人类神经元保留与衰老相关的转录组特征并揭示与年龄相关的核质缺陷。
Directly Reprogrammed Human Neurons Retain Aging-Associated Transcriptomic Signatures and Reveal Age-Related Nucleocytoplasmic Defects.
作者信息
Mertens Jerome, Paquola Apuã C M, Ku Manching, Hatch Emily, Böhnke Lena, Ladjevardi Shauheen, McGrath Sean, Campbell Benjamin, Lee Hyungjun, Herdy Joseph R, Gonçalves J Tiago, Toda Tomohisa, Kim Yongsung, Winkler Jürgen, Yao Jun, Hetzer Martin W, Gage Fred H
机构信息
Laboratory of Genetics, The Salk Institute for Biological Studies, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
Next Generation Sequencing Core, The Salk Institute for Biological Studies, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
出版信息
Cell Stem Cell. 2015 Dec 3;17(6):705-718. doi: 10.1016/j.stem.2015.09.001. Epub 2015 Oct 8.
Aging is a major risk factor for many human diseases, and in vitro generation of human neurons is an attractive approach for modeling aging-related brain disorders. However, modeling aging in differentiated human neurons has proved challenging. We generated neurons from human donors across a broad range of ages, either by iPSC-based reprogramming and differentiation or by direct conversion into induced neurons (iNs). While iPSCs and derived neurons did not retain aging-associated gene signatures, iNs displayed age-specific transcriptional profiles and revealed age-associated decreases in the nuclear transport receptor RanBP17. We detected an age-dependent loss of nucleocytoplasmic compartmentalization (NCC) in donor fibroblasts and corresponding iNs and found that reduced RanBP17 impaired NCC in young cells, while iPSC rejuvenation restored NCC in aged cells. These results show that iNs retain important aging-related signatures, thus allowing modeling of the aging process in vitro, and they identify impaired NCC as an important factor in human aging.
衰老 是 许多 人类 疾病 的 主要 风险 因素，而 在 体外 生成 人类 神经元 是 一种 用于 模拟 与 衰老 相关 的 脑部 疾病 的 有吸引力 的 方法。然而，在 分化 的 人类 神经元 中 模拟 衰老 已 被 证明 具有挑战性。我们 通过 基于 iPSC 的 重编程 和 分化 或 直接 转化 为 诱导 神经元（iN），从 广泛 年龄范围 的 人类 供体 中 生成 神经元。虽然 iPSC 和 衍生 的 神经元 没有 保留 与 衰老 相关 的 基因 特征，但 iN 显示出 年龄特异性 的 转录 谱，并揭示 了 核 转运 受体 RanBP17 与 年龄相关 的 减少。我们 在 供体 成纤维细胞 和 相应 的 iN 中 检测到 核质 区室化（NCC）的 年龄依赖性 丧失，并发现 RanBP17 的 减少 损害 了 年轻 细胞 中的 NCC，而 iPSC 年轻化 恢复 了 衰老 细胞 中的 NCC。这些 结果 表明，iN 保留 了 重要 的 与 衰老 相关 的 特征，从而 允许 在 体外 模拟 衰老 过程，并且 它们 将 受损 的 NCC 确定 为 人类 衰老 中的 一个 重要 因素。
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