Science的研究：AI设计蛋白质"ChatGPT时刻"？4周让T细胞变身抗癌"导弹"

当T细胞装上"智能导航"

一个20岁的红斑狼疮患者，关节疼痛到无法行走，心肺肾脏同时遭受攻击。传统药物束手无策后，德国埃尔朗根大学医院的医生做了一个大胆决定：用原本治疗癌症的CAR-T细胞疗法来对付她失控的免疫系统。3年半后，这位曾经的髋跳舞者不仅停用了所有药物，还成为一名健康的大学生[1]。

这不是科幻小说，而是发生在2020年秋天的真实故事。但CAR-T疗法的问题在于，它像一把昂贵的定制手术刀——为每位患者量身打造T细胞"武器"，往往需要数年研发时间和数十万美元成本。如今，一项发表在2025年7月《Science》上的研究[2]，正在用人工智能改写这个时间表：从数年缩短到4-6周。

蛋白质设计的"ChatGPT时刻"

丹麦技术大学(DTU)和美国斯克里普斯研究所的科学家们，开发出一个名为"minibinder"(迷你结合蛋白)的AI设计平台。这个平台的工作原理，有点像给T细胞配一把"分子钥匙"——这把钥匙能精准识别癌细胞表面的特定蛋白片段(pMHC分子)，然后引导T细胞发起致命攻击。

"我们本质上是在为免疫系统创造一套新的'眼睛'，"该研究的通讯作者、DTU副教授Timothy P. Jenkins解释道[2]。传统方法需要从患者或供体的免疫系统中筛选出天然存在的T细胞受体，这个过程既耗时又充满挑战。而AI平台能直接在电脑中设计出这些"分子钥匙"，速度快得惊人——一个全新的先导分子，只需4-6周就能准备就绪。

研究团队首先瞄准了一个广为人知的癌症靶点：NY-ESO-1蛋白，这种蛋白在多种癌症中都有表达。AI成功设计出一种minibinder，能紧密结合NY-ESO-1的pMHC分子。当这种设计蛋白被插入T细胞后，就诞生了研究人员命名的"IMPAC-T细胞"(Immunotherapy with Personalized Antigens for Cancer Treatment，个性化抗原癌症免疫治疗细胞)。实验室测试显示，这些IMPAC-T细胞能高效杀死携带NY-ESO-1的癌细胞。

AI生成的新型蛋白质结构示意图，这些"分子钥匙"能精准识别癌细胞

从"地毯式轰炸"到"精确制导"

更令人兴奋的是，这套方法并非只能对付已知靶点。研究团队还针对一名转移性黑色素瘤患者体内的独特癌症靶点，成功设计出相应的minibinder。这证明了该技术可以实现真正的个性化免疫治疗——每个患者的肿瘤都有独特的"指纹"，AI能够快速为这些指纹量身定制"识别器"。

安全性一直是细胞疗法最大的顾虑。CAR-T疗法在治疗血液癌症时，部分患者会出现危及生命的"细胞因子释放综合征"——免疫系统过度激活，导致高烧、血压骤降甚至器官衰竭。还有人经历严重的神经毒性，出现癫痫、昏迷甚至死亡。这些风险在癌症患者中或许可以接受，因为他们面临的是"不治疗必死"的境地。但如果要将这种疗法推广到自身免疫病等"慢性折磨"的疾病，安全性门槛就高得多。

为此，DTU团队开发了一套"虚拟安全检查"系统[2]。他们用AI筛查设计出的minibinder，评估它们是否会与健康细胞表面的pMHC分子发生交叉反应。这种预测性筛查，能在实验开始前就过滤掉可能引发危险副作用的候选分子。"癌症治疗中的精准性至关重要，"该研究共同作者、DTU教授Sine Reker Hadrup说道[2]。"通过在设计阶段就预测并排除交叉反应，我们降低了风险，提高了设计出安全有效疗法的可能性。"

个性化CAR-T细胞疗法流程：从患者抽血，到实验室改造T细胞，再回输体内攻击癌症

超声波遥控的"智能杀手"

就在DTU团队发表论文的几个月前，南加州大学(USC)的工程师们也在《Cell》杂志上报道了另一项突破[3]：他们开发出一种名为"EchoBack CAR-T细胞"的新型免疫细胞，可以用超声波远程激活，并且能持续攻击肿瘤细胞长达5天——是普通CAR-T细胞工作时长的5倍。

USC生物医学工程系助理教授Longwei Liu解释说，第一代超声可控CAR-T细胞虽然安全性大幅提升，但通常只能攻击癌细胞24小时就"精疲力竭"了。这意味着患者可能需要每天到医院接受治疗。而EchoBack细胞经过超声波10分钟的短暂"唤醒"后，能自主持续工作至少5天，大大减少了治疗次数——可能从每天一次降低到每两周甚至更久一次[3]。

这种细胞被命名为"EchoBack"，是因为它们具有独特的"呼应"机制：当附近有肿瘤细胞时,肿瘤会向CAR-T细胞发送信号，CAR-T细胞接收到信号后会产生更多杀伤分子来摧毁肿瘤。更妙的是，当这些细胞离开肿瘤区域迁移到正常组织时，CAR分子会逐渐降解，从而避免误伤健康细胞。"我们把它们设计成了智能CAR-T细胞，"Liu说[3]。

从血癌到实体瘤，从癌症到自身免疫病

CAR-T疗法最初的辉煌战绩来自血液癌症。2010年,宾夕法尼亚大学的医生们用CAR-T细胞治疗了3名白血病患者，目睹了几磅重的肿瘤在几周内消失。如今美国市场上已有6款CAR-T产品获批，主要用于淋巴瘤和白血病。但对于急性白血病，虽然超过80%的患者能进入缓解期，一半会在一年内复发；淋巴瘤的缓解率在50%-70%之间，复发也并不罕见[1]。

更大的挑战在于实体瘤。血液肿瘤的癌细胞漂浮在血液中，T细胞容易找到它们。但实体瘤就像一座防御森严的堡垒——肿瘤微环境中充满了抑制免疫反应的物质，血管结构混乱导致T细胞难以渗透。这也是为什么USC的超声遥控技术特别有意义：它能把CAR-T细胞精确引导到实体肿瘤位置，然后激活攻击。

德国埃尔朗根大学医院开启的"大胆实验"，则把CAR-T疗法的应用拓展到了自身免疫病领域[1]。在红斑狼疮、系统性硬化症(硬皮病)等疾病中，失控的B细胞会产生攻击自身组织的抗体。CAR-T细胞恰好能消灭B细胞——这原本是用来对付B细胞淋巴瘤的策略。

截至2024年11月，埃尔朗根团队已经通过"同情用药"项目治疗了超过40名自身免疫病患者，其中20例结果已发表：所有患者副作用都很轻微，病情都得到了缓解[1]。只有1名肌炎患者在16个月后复发，第二次CAR-T治疗未能控制病情。在2024年6月的维也纳风湿病学会议上，生物技术公司Kyverna报告了一例红斑狼疮患者在治疗5个月后复发的案例，这一消息导致该公司股价下跌。

免疫系统的"重启键"

CAR-T疗法在自身免疫病中的工作机制，颠覆了研究人员最初的预期。在癌症治疗中，工程改造的T细胞往往能让B细胞消失数年之久，甚至永久消失。但在红斑狼疮患者中，B细胞平均只消失几个月，然而疾病症状却持续改善。

埃尔朗根的Andreas Mackensen教授回忆道："一开始我慌了，我说'疾病要复发了'。但它并没有。"[1]深入研究后发现，重新出现的是全新的"婴儿"B细胞，它们不再携带那些产生自身抗体的有害程序。"这真的看起来像一次重启，"Mackensen说[1]。

这个发现揭示了免疫疾病治疗的新思路：或许我们不需要永久性地摧毁某类免疫细胞，而只需要给免疫系统一个"重新开机"的机会。那些致病的B细胞和它们产生的错误抗体被清除后，骨髓中的造血干细胞会生产出健康的新B细胞——它们没有"前辈"的记忆，不会继续攻击自身组织。

B细胞和T细胞在适应性免疫系统中各司其职，CAR-T疗法通过改造T细胞来清除失控的B细胞

量产困局与未来展望

乐观情绪需要被现实降温。美国每年约有20万人被诊断为血液癌症，而患有自身免疫病的人数是这个数字的100倍以上。目前CAR-T疗法主要在大型学术医学中心进行，每批细胞都需要无菌环境进行基因改造，质量控制检测通常需要数周时间，患者住院约10天，而细胞疗法专家已经严重短缺。

密歇根大学的骨髓移植专家Monalisa Ghosh坦言："我参与了医院的每一个细胞疗法试验和患者治疗。"这种模式显然无法持续[1]。宾夕法尼亚大学正在探索能否在门诊环境下进行自身免疫病的CAR-T治疗。"现成"的CAR-T产品——不需要为每位患者定制——的研发已经进行多年，2024年9月《Cell》发表的一篇论文描述了3名严重自身免疫病患者使用现成细胞后进入缓解期的案例[1]，但大规模测试尚未开展。

生物技术公司Kyverna的研发总裁Dominic Borie表示，他们正在为"灾难性成功"做准备——这是公司内部的幽默说法[1]。该公司正在考虑是否可以通过标准献血方式采集T细胞，而不是目前耗时数小时的血液过滤程序。他们还在寻找其他降低成本的方法，因为癌症治疗动辄数十万美元的价格，"在自身免疫病领域根本行不通。"

Timothy Jenkins预计，DTU的AI设计平台需要最多5年时间才能进入首次人体临床试验[2]。一旦技术成熟，治疗流程将类似于现有的CAR-T疗法：患者在医院抽血(就像常规血液检查)，从血样中提取免疫细胞，在实验室中用AI设计的minibinder对这些细胞进行改造，然后将增强后的免疫细胞回输给患者。这些细胞就像精确制导的导弹，能在体内精准找到并消灭癌细胞。

一场关于"治愈"的豪赌

20岁的Tanner Sviben曾是那个为CAR-T疗法在红斑狼疮中的应用冒险的年轻人之一。14岁确诊后，他经历了数年的药物轮换，手臂上的静脉因为无数次抽血和输液几乎崩溃，最后不得不从颈部静脉采集细胞。2024年1月接受工程改造的T细胞回输时，他在独立病房中度过了近3周，通过大屏幕电视玩游戏、上网课，甚至为学校写了一篇关于CAR-T疗法的演讲稿和一篇关于护士的作文[1]。

8个多月后，他的症状大幅改善，正在缓慢减少治疗前的药物。"我知道现在下结论还太早，"他说，但他已经回到健身房，并在附近的Chili's餐厅做夜班服务员。"如果我14岁时告诉自己，20岁会是这个状态，"Sviben说，疾病不再主导他的生活，"我会接受这个诊断。"[1]

宾夕法尼亚大学的风湿病学负责人Peter Merkel总结道："这些都是充满希望的实验，但我们不想伤害任何人。"[1]与此同时，肾病专家Gaia Coppock在查看那些病情反复发作的年轻患者时，理解他们的绝望。"他们想尝试比现有治疗更好的东西，"她说，希望那只疾病的"巨大信天翁"能够坠落[1]。

AI正在将这场豪赌的赔率悄然改写。当蛋白质设计从数年压缩到数周，当成本从数十万美元降至可承受范围，当安全性通过虚拟筛查得到保障，个性化免疫治疗或许不再是少数人的奢侈品，而会成为更多患者能够触及的希望。只是这条路还有多远？5年、10年，还是更久？答案或许藏在下一个实验室的显微镜下，藏在下一位像Thu-Thao、像Sviben这样勇敢的患者身上。

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参考文献：

[1] Couzin-Frankel, J. (2024). A breakthrough cancer immunotherapy is now taking aim at autoimmune disease. Science, 2024年11月14日. https://www.science.org/content/article/breakthrough-cancer-immunotherapy-now-taking-aim-autoimmune-disease

[2] Johansen, K. H., et al. (2025). AI turns immune cells into precision cancer killers—in just weeks. Science, 2025年7月24日. https://www.sciencedaily.com/releases/2025/07/250724232416.htm (原始论文来源：DTU与Scripps Research Institute合作研究，发表于Science)

[3] Liu, L., et al. (2025). New "Smart" Immune Cells: A Breakthrough for Long-Lasting Tumor Destruction. Cell, 2025年4月2日. https://viterbischool.usc.edu/news/2025/04/new-smart-immune-cells-a-breakthrough-for-long-lasting-tumor-destruction/

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作者:超能文献团队 | 超能文献