打新冠疫苗,意外让肿瘤患者生存延长?Nature惊人发现:mRNA疫苗"唤醒"免疫系统围剿癌症

一针疫苗,生死之别

52岁的Lisa是德克萨斯州一名晚期肺癌患者。2021年春天,当她开始接受免疫检查点抑制剂治疗时,医生给出的预期中位生存期是21个月。但在开始治疗前两周,她接种了COVID-19 mRNA疫苗。三年半过去了,Lisa依然健在,肿瘤得到了有效控制。

她并非个例。2025年10月22日,佛罗里达大学和德州大学MD Anderson癌症中心的研究团队在《自然》(Nature)杂志发表了一项震撼医学界的发现:晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者如果在免疫治疗启动前后100天内接种COVID-19 mRNA疫苗,中位生存期从20.6个月延长至37.3个月,3年总生存率从30.8%跃升至55.7%——存活患者几乎翻了一倍。

这个发现纯属意外。研究第一作者、时任佛罗里达大学研究员的Adam Grippin医生回忆道,团队原本在开发一种"非特异性"mRNA癌症疫苗,试图通过激活先天免疫系统来增强抗肿瘤反应。当实验数据显示这种策略有效后,他突然想到一个问题:"既然原理类似,已经广泛接种的COVID-19 mRNA疫苗会不会也有同样效果?"

答案远超预期。回顾性分析MD Anderson 2019年至2023年间1000多例患者数据后,研究团队发现了一个惊人规律:无论肺癌还是黑色素瘤,接种COVID-19 mRNA疫苗的患者在免疫治疗中都获得了显著更长的生存期。而接种流感疫苗或肺炎疫苗的患者,则没有类似效果。

免疫系统的"重启键"

这个发现颠覆了一个基本认知:癌症疫苗必须针对肿瘤特异性抗原才有效。

传统癌症免疫疗法的逻辑链是这样的:首先识别肿瘤细胞表面的特异性抗原(比如突变蛋白),然后训练免疫系统专门攻击这些靶点。这种"精准打击"思路听起来完美,但现实很骨感——制备个性化癌症疫苗耗时数周到数月,成本动辄数十万美元,而许多晚期患者根本等不起。

COVID-19 mRNA疫苗编码的是病毒刺突蛋白,与癌症毫无关系。它为什么能增强抗癌免疫?答案藏在免疫系统的"系统重置"机制里。

研究团队在小鼠模型中发现,当mRNA疫苗进入体内后,脂质纳米颗粒(LNP)包裹的mRNA会被免疫细胞识别为"病毒入侵"的信号,触发一场全身性的免疫风暴。关键角色是I型干扰素(IFNα),它的血浆浓度在接种后24小时内飙升280倍——成为所有被检测细胞因子中上调幅度最大的分子。

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路,解除T细胞的"刹车";而mRNA疫苗则通过激活先天免疫,为T细胞踩下"油门"

这场免疫风暴产生了连锁反应。首先,树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞(APC)大量激活,它们从淋巴器官冲向肿瘤组织,就像被紧急调动的侦察兵。其次,这些被激活的APC不仅呈递病毒抗原,还"顺便"呈递了肿瘤抗原——研究人员用四聚体染色技术证实,接受疫苗加免疫治疗的小鼠体内,针对黑色素瘤相关抗原(如GP-100、Trp2、存活素)的T细胞数量显著增加。

最精妙的是时机把握。mRNA疫苗激活的T细胞大军涌入肿瘤时,癌细胞会启动"防御机制"——大幅上调表面的PD-L1蛋白表达,试图按下T细胞的"刹车"。但如果患者此时正在使用PD-1/PD-L1抑制剂(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗),这个"刹车"就被卸掉了,T细胞得以持续攻击肿瘤。

研究团队将这种协同效应称为"免疫治疗周期的重置"。用通俗的话说,mRNA疫苗相当于给免疫系统发了一个假警报,但这个假警报却真实地唤醒了沉睡的抗癌免疫力。

数据说话:谁是最大受益者?

回到临床数据。在MD Anderson的肺癌队列中,研究团队分析了884例III期或IV期NSCLC患者,其中180人在免疫治疗前后100天内接种了COVID-19 mRNA疫苗(117人接种辉瑞BNT162b2,63人接种莫德纳mRNA-1273),704人未接种疫苗。

经过39个协变量的Cox比例风险回归校正(包括临床分期、组织学类型、类固醇使用、体能状态、基因突变状态、合并症等),疫苗组的校正风险比(HRadj)为0.51(95%置信区间0.37-0.71,P<0.0001)——这意味着接种疫苗使死亡风险降低了49%。

更令人振奋的是对"冷肿瘤"患者的效果。在肿瘤PD-L1表达水平<1%的患者中(这类患者通常对免疫治疗反应差),接种疫苗后的生存曲线几乎追平了PD-L1≥1%的患者。换句话说,疫苗似乎能将免疫学上的"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

接种mRNA疫苗后24小时内,血浆中IFNα浓度飙升,骨髓细胞被大量激活并表达MHC-II类分子,为肿瘤抗原呈递做好准备

黑色素瘤数据同样惊人。在210例转移性黑色素瘤患者中(43人接种疫苗,167人未接种),疫苗组的中位总生存期从26.67个月延长至"未达到"(意味着超过一半患者在观察期结束时仍存活),36个月生存率从44.1%提升至67.6%(HRadj=0.37,P=0.0048)。无进展生存期也显著延长,从4.0个月增至10.3个月。

有意思的是,疫苗剂量和品牌似乎不那么重要。无论接种1剂还是2剂,无论辉瑞还是莫德纳,效果都相似。唯一关键的时间窗口是"免疫治疗启动前后100天"——这暗示疫苗需要在免疫系统刚被"重置"时与检查点抑制剂协同作用。

并非所有癌症患者都受益

不过,这项研究也暴露了一些局限性。

首先,这是回顾性观察研究,不是随机对照试验。尽管研究人员用了倾向性评分匹配(PSM)、不朽时间偏倚校正等统计方法尽量排除混杂因素,但仍无法完全证明因果关系。比如,会不会是那些接种疫苗的患者本身身体状况更好、更遵医嘱,因此生存期更长?

约翰霍普金斯大学mRNA科学家Jeff Coller博士评价道:"这项研究展示了mRNA药物的强大潜力,但我们需要前瞻性临床试验来验证因果关系。"研究团队已经通过佛罗里达州OneFlorida+临床研究网络启动了大型随机对照试验,预计将纳入数千名患者。

其次,疫苗效果似乎仅限于免疫治疗患者。研究发现,接种疫苗但未接受免疫检查点抑制剂的患者,生存期没有改善。同样,接受化疗(不包括靶向治疗)的疫苗接种者也没有生存获益。这印证了"协同作用"假说:疫苗重启免疫系统,但需要检查点抑制剂解除T细胞的刹车,两者缺一不可。

第三,实体瘤的复杂性仍是挑战。目前的数据主要来自肺癌和黑色素瘤,这两种肿瘤恰好对免疫治疗相对敏感。对于胰腺癌、胶质母细胞瘤等"冰冷"的肿瘤,mRNA疫苗是否同样有效,还需要更多研究。

mRNA疫苗通过脂质纳米颗粒(LNP)递送,激活MDA5等模式识别受体,诱导I型干扰素爆发,进而重编程肿瘤微环境

还有一个未解之谜:为什么修饰核苷酸(N1-甲基假尿苷)替换尿苷的COVID疫苗仍能激活先天免疫?这种修饰本来就是为了降低免疫原性,避免过度炎症反应。研究团队在小鼠实验中发现,完全去除双链RNA污染后,疫苗的抗肿瘤效果丝毫未减——这暗示可能是LNP包裹形成的高分子二级结构被MDA5识别,而非dsRNA本身。

通用型癌症疫苗的曙光?

这项研究最激动人心的地方,或许不是COVID疫苗本身,而是它验证了一个理念:不需要针对特定肿瘤抗原,只需要激活先天免疫系统,就能增强抗癌效果。

传统个性化癌症疫苗的瓶颈在于制备周期长、成本高。比如BioNTech和Moderna正在开发的个性化新抗原疫苗,需要先对患者肿瘤进行全外显子测序,预测免疫原性最强的突变肽段,再合成对应的mRNA,整个流程耗时6-12周,费用可达数十万美元。

而"非特异性"mRNA疫苗走的是另一条路:用现成的、高度免疫原性的mRNA(比如编码病毒蛋白,甚至完全不相关的蛋白),批量生产储存,患者确诊后立即使用。研究团队在小鼠实验中证实,无论mRNA编码的是COVID刺突蛋白还是巨细胞病毒pp65抗原(一种在胶质瘤中过表达但在B16黑色素瘤中不存在的蛋白),抗肿瘤效果都相似。

更激进的尝试是将修饰核苷酸换回未修饰的尿苷,进一步增强免疫原性。小鼠实验显示,这种"超免疫原性"版本的抗肿瘤效果更强。当然,人体实验需要谨慎平衡免疫激活与副作用风险。

佛罗里达大学儿科肿瘤学家Elias Sayour博士,这项研究的共同通讯作者,对前景充满信心:"如果这能被随机对照试验证实,我们或许可以设计一种更优化的非特异性疫苗,作为所有癌症患者的通用免疫增强剂。"他的团队已经在开发下一代mRNA疫苗,并申请了相关专利,通过iOncologi公司进行商业化。

现实主义者则提醒不要过度乐观。德州大学MD Anderson的肿瘤免疫学家指出,mRNA疫苗诱导的免疫激活是短暂的,血浆细胞因子水平在7天内就恢复基线。如果要维持持久的抗肿瘤效应,可能需要反复接种或与其他免疫调节剂联用。

一个疫苗,两张面孔

回到最初的问题:COVID-19大流行留给人类的遗产究竟是什么?

三年前,mRNA疫苗技术因为在新冠防控中的卓越表现而名声大噪。Moderna股价在2021年一度飙升至每股484美元,BioNTech市值突破千亿美元。但随着疫情退潮,这些公司的股价也随之暴跌,质疑声四起:mRNA平台技术除了应对传染病,还能做什么?

现在答案来了。同样的技术平台,同样的脂质纳米颗粒,同样的修饰核苷酸,只是改变编码的蛋白序列,就从预防病毒感染的疫苗变成了增强抗癌免疫的"佐剂"。更讽刺的是,连编码序列都不用改——现成的COVID疫苗就有效。

约翰霍普金斯大学的Jeff Coller将这个发现称为"曲速行动(Operation Warp Speed)以独特而意外的方式继续拯救美国人生命"。曲速行动是美国政府在2020年启动的新冠疫苗加速开发计划,投入数百亿美元建立mRNA生产基础设施。谁能想到,这些为应对传染病而建的工厂,未来或许会生产抗癌疫苗?

当然,从科学发现到临床应用,中间还隔着漫长的验证过程。即便随机对照试验成功,FDA批准适应症扩展,医保覆盖政策调整,也至少需要3-5年。但至少,这个意外发现为晚期癌症患者点亮了一盏灯。

对于那些已经在接受免疫治疗的肺癌或黑色素瘤患者,要不要补种一针COVID疫苗?研究团队谨慎地表示:"现有数据尚不足以作为临床建议,患者应该与主治医生讨论。"但在OneFlorida+网络覆盖的医院,一些肿瘤科医生已经开始建议符合条件的患者接种——即便证据等级还不够充分,考虑到COVID疫苗本身的安全性,这可能是一个值得尝试的"无害赌注"。

2025年秋天,当《自然》杂志上这篇论文的预印本流出时,社交媒体上一度掀起讨论热潮。有人调侃:"本来是打疫苗防新冠,结果顺便防了癌症,这算不算买一送一?"也有人感慨:"人类对免疫系统的理解,可能还处于盲人摸象阶段。"

或许正是这种"意外收获",才是科学研究最迷人的地方。从青霉素的偶然发现,到伟哥从降压药变成治疗勃起功能障碍的神药,再到如今COVID疫苗在癌症治疗中的意外表现,历史一次次证明:保持开放的心态观察"副作用",有时比执着于预设目标更有价值。

对于那些正在与癌症搏斗的患者和家属,这项研究传递的信息并非"快去打COVID疫苗",而是"免疫治疗的未来可能比我们想象的更光明"。当科学家们搞清楚mRNA疫苗重启免疫系统的确切机制,当临床试验证实这种效应可以被可靠地复制,当通用型癌症疫苗真正走进诊所——那一天,或许就是我们将癌症从"绝症"名单上划掉的时刻。

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参考文献:

1. Grippin AJ, et al. (2025). SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade. Nature, 634, 791–799. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09655-y
2. University of Florida Health News. (2025, October 22). Study finds COVID-19 mRNA vaccine sparks immune response to fight cancer. https://ufhealth.org/news/2025/study-finds-covid-19-mrna-vaccine-sparks-immune-response-to-fight-cancer
3. MD Anderson Cancer Center. (2025, October 19). ESMO 2025: mRNA-based COVID vaccines generate improved response to immunotherapy in patients with cancer. https://www.mdanderson.org/newsroom/research-newsroom/-esmo-2025--mrna-based-covid-vaccines-generate-improved-response.h00-159780390.html
4. Servick K. (2025). A surprise bonus from COVID-19 vaccines: bolstering cancer treatment. Science, October 20, 2025. https://www.science.org/content/article/surprise-bonus-covid-19-vaccines-bolstering-cancer-treatment

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作者:超能文献团队 | 超能文献