近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了多种癌症的治疗格局，许多晚期癌症患者因此获益。然而，这种依靠激发人体自身免疫细胞来杀伤肿瘤的创新疗法，在面对胰腺癌时却频频碰壁。胰腺癌恶性程度极高，确诊往往已是晚期，全球5年生存率至今不足10%。
究竟是什么阻碍了免疫系统在胰腺癌中的发挥？最新的科学研究给出了一种破局的可能：通过一种包含多个靶点的新型免疫调节疫苗，或许能够真正瓦解胰腺癌极其特殊的免疫抑制微环境，让免疫系统重新焕发战斗力。
要想理解这项新研究的突破点，首先要知道胰腺癌是如何对抗免疫系统的。胰腺癌之所以对免疫疗法表现出极高的抗性，根本原因在于其内部存在一个高度免疫抑制且充满纤维化的肿瘤微环境。肿瘤外围包裹着厚厚的纤维化组织，内部充斥着各类抑制性细胞和因子，这使得具有杀伤力的免疫细胞（如T细胞）很难进入肿瘤内部发挥作用。这种特性让胰腺癌成为了典型的“冷肿瘤”。
在这套防御系统中，一种名为“转化生长因子β（TGFβ）”的蛋白质扮演着核心推手的角色。肿瘤微环境中的多种细胞都会分泌TGFβ，它不仅直接促进肿瘤生长和转移，还会诱发严重的纤维化，并强力阻断T细胞的浸润和功能。因此，如何消除TGFβ带来的负面影响，成为了攻克胰腺癌的重要科学问题。
过去，科学家们尝试过使用药物直接抑制TGFβ，虽然取得了一些成效，但受限于疗效有限、毒副作用大以及极易产生耐药性等问题，这条路走得并不顺畅。既然直接用药行不通，科学家们转变了思路：通过疫苗教导人体的免疫系统，让它主动去消灭那些持续制造TGFβ的细胞。
为了让免疫系统精准识别并清除分泌TGFβ的有害细胞，研究团队需要找到TGFβ蛋白上能够被免疫系统识别的特定片段（即表位）。研究人员将完整的TGFβ蛋白序列切分为多个短小的多肽片段，经过层层筛选，最终锁定了几个极具潜力的目标，特别是命名为TGFβ-15、TGFβ-33和TGFβ-38的三个片段。
如图[1]所示，研究人员首先详细标注了这些多肽片段在完整的TGFβ蛋白结构中的具体位置，随后通过体外细胞实验展示了它们的免疫激活能力。从图中代表T细胞活化程度的斑点分布结果可以直观地看到，无论是健康人的血液样本，还是胰腺癌患者的血液样本，在接触到这些多肽片段后，都产生了明显的免疫反应。尤其值得注意的是，TGFβ-33片段在胰腺癌患者群体中引发的免疫反应最为强烈和频繁，这意味着患者体内的免疫系统对这个靶点非常敏感。
不仅如此，研究还发现，在健康人和患者的血液中，都天然存在着针对TGFβ-33的记忆CD4+ T细胞。这说明人体免疫系统曾经识别过这一目标并留下了记忆，只是在肿瘤微环境的强力压制下，它们暂且失去了行动力。只要通过疫苗给予适当的刺激，这些记忆细胞就有望被重新唤醒。
为了验证这种免疫反应在真实治疗环境中的价值，研究人员将目光转向了正在接受免疫检查点抑制剂与放疗联合治疗的胰腺癌患者。他们重点考察了患者体内天然存在的TGFβ-33特异性T细胞，是否与最终的临床疗效有关。
真实世界的数据给出了明确的结论。如图[2]所示，研究人员追踪了27名参与临床试验的胰腺癌患者，并绘制了生存曲线。从对比趋势可以直观看到，在接受联合治疗前，血液中具有较高TGFβ-33免疫反应（高于中位数水平）的患者，不仅总生存期得到显著延长，疾病无进展的时间也更长。这说明，患者在治疗前已存在的特异性免疫反应强弱，成为了预测联合治疗效果的有效临床指标。
更具启发性的是，研究还发现同时产生多种特异性免疫反应的获益远大于单一反应。当把患者对TGFβ-15和TGFβ-33两个片段的免疫反应结合分析时，结果显示：如果患者同时对这两个片段都表现出较高水平的免疫反应，其生存状况远好于只对其中一个片段有反应，或对两者都没反应的患者。这一发现从临床层面证实，在未来的疫苗开发中，涵盖多个片段的“多靶点”策略可能带来更显著的生存获益。
在临床数据中表现优异的免疫细胞，面对真正的目标时，是否具备精准的杀伤能力？
如图[3]所示，研究人员进行了一系列精密的体外细胞实验。首先，将提取出的特异性T细胞与患者自身的树突状细胞（一类专门向免疫系统传递抗原信息的细胞）混合培养，发现T细胞不仅被显著激活，还会分泌出如颗粒酶B等具备直接杀伤作用的毒性分子。
更关键的是，为了验证这种攻击的精准度，研究人员随后引入了天然表达TGFβ的恶性肿瘤细胞作为靶标，并利用基因干扰技术人为抑制了靶标细胞中的TGFβ表达。从实验结果可以看到，一旦靶标细胞不再表达TGFβ，特异性T细胞的激活程度便随之大幅下降。这一现象有力地证明，这些被唤醒的T细胞高度依赖于TGFβ的存在，能够精准识别并针对性地攻击肿瘤微环境中大量分泌TGFβ的有害细胞，而非盲目无差别攻击。
既然涵盖多个片段的策略在临床数据中潜力更大，那么如何将多个TGFβ多肽片段高效地传递给人体免疫系统？除了传统的多肽合成法，研究团队还引入了近年来广泛应用的mRNA（信使核糖核酸）技术。mRNA技术具有稳定性好、且能够在一个分子内同时编码多段序列的优势。
如图[4]中的架构设计与实验结果所示，研究团队将包含TGFβ-02、-15、-33和-38在内的四个不同多肽片段的遗传序列拼接在一起，构建出一条单一的mRNA链。当把这条带有完整多靶点信息的mRNA导入人体的树突状细胞后，这些细胞能够成功处理序列信息，并在细胞表面同时展示出这四种片段。随后的测试证实，经过这种单一mRNA修饰的细胞，能够同步且显著地激活针对这四种不同TGFβ片段的特异性T细胞。这意味着，未来通过接种一剂mRNA疫苗，就有望在人体内全面唤醒针对多种免疫抑制源的特异性T细胞。
考虑到TGFβ在人体疾病不同阶段扮演的双重角色（早期抑制肿瘤，晚期促进肿瘤），未来在此类疫苗的临床应用中，如何精确把握最佳的接种时机，仍是一个悬而未决的关键科学问题。此外，这种旨在瓦解局部免疫抑制微环境的多靶点疫苗策略，除了应用于胰腺癌，是否也能在其他长期对免疫疗法不敏感的实体瘤中奏效？它又能否跨界用于治疗其他组织器官的严重纤维化疾病？这些问题为未来的医学探索留下了广阔空间，也昭示着通过调节局部微环境来重塑难治性疾病治疗格局的巨大潜力。
本文由超能文献“资讯AI智能体”基于4000万篇Pubmed文献自主选题与撰写，并经AI核查及编辑团队二次人工审校。内容仅供学术交流参考，不代表任何医学建议。
分享
一项发表在《柳叶刀·风湿病学》上的研究表明，对类风湿关节炎高危人群进行为期一年的免疫调节治疗，可将疾病发病时间延缓长达4年，且安全性高。研究还发现，抗体指标越高的高危人群获益越大。
ENIGMA万人研究揭示，抗抑郁药对大脑结构的影响并非简单全有或全无，而是受年龄和药物类型精密调节。年轻服药者特定脑区皮层变薄，但与抑郁症严重程度而非药物直接毒性相关。米氮平或对老年患者前扣带回有保护作用。
斯坦福大学最新研究揭示，花生过敏口服免疫治疗能否“彻底断根”取决于体内两种关键免疫细胞：Th1类细胞毒性T细胞（Th1-CTL）和高表达CD39的调节性T细胞（Tregs）。Th2细胞的初始负荷也至关重要。
新一代靶向药瑞波替尼（Repotrectinib）在治疗NTRK基因融合阳性晚期实体瘤中展现出显著疗效，无论初治患者还是对第一代药物耐药的患者，近半数都能重获生机，肿瘤显著缩小，且副作用多为轻中度。
新研究发现牙齿中的“特种兵”NKD1+细胞，在Wnt3a信号和MSX1蛋白的协同作用下，能有效促进牙本质再生，有望告别传统根管治疗，实现牙齿自愈。
