提到心血管疾病，大多数人首先想到的是心梗或脑中风。但有一种心血管病同样凶险，却常常被忽视——静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓和肺栓塞。它是全球第三大致命性心血管疾病，每年影响数百万人。
然而，与心梗、脑中风相比，人们对VTE的发病原因了解得远远不够。过去的研究已经确认了一些与凝血直接相关的危险因素，比如凝血因子VIII和血管性血友病因子水平升高。但临床上有相当一部分血栓"说来就来"，患者既没有手术、骨折等明显诱因，也没有已知的遗传缺陷，医学上称之为"无诱因VTE"。这意味着，一定还有尚未被发现的蛋白质和生物通路在参与血栓的形成。
最近，发表在顶级心血管期刊《Circulation》上的一项大规模研究，给出了突破性的答案。
这项研究由美国明尼苏达大学Weihong Tang团队领衔，联合美国和欧洲的多个研究中心完成，是迄今为止规模最大的VTE蛋白质组学研究。
研究团队纳入了5个大型人群队列，总计约6万名中老年参与者：
研究人员在参与者入组时采集了血液样本，利用高通量蛋白质组学技术（SomaScan平台）一次性检测了血浆中约5000种蛋白质的水平，然后对参与者进行了长达10至29年的随访，记录谁在此期间发生了与癌症无关的VTE事件。在前4个队列中，共有1371例非癌症相关的VTE被纳入分析；UK Biobank中另有783例用于独立验证。
为了确保结果的可靠性，研究采用了"发现—验证—再验证"的严格设计：先在美国三个队列中筛选出与VTE风险相关的蛋白质，然后在挪威HUNT队列中验证，再在英国UK Biobank中用另一种蛋白质检测平台（Olink）进行第二轮独立验证。此外，研究还运用了孟德尔随机化（MR）分析——一种利用遗传数据推断因果关系的方法——来评估这些蛋白质是否可能直接参与血栓的发生。
经过层层筛选，研究团队在约5000种蛋白质中锁定了23个与非癌症VTE风险显著相关的蛋白质。如图[1]所示，这张火山图直观地展示了所有蛋白质与VTE的关联强度——红色标注的23个蛋白质"脱颖而出"，它们不仅在美国三个队列的联合分析中达到了统计学显著性，还在挪威HUNT队列中得到了独立验证。
这23个蛋白质中，有8个是之前已知与VTE相关的（如凝血因子VIII、血管性血友病因子、ABO血型转移酶等），而15个是全新发现的，此前从未在人类研究中被报告与VTE有关。
在15个新蛋白质中，有3个在HUNT队列中通过了最严格的Bonferroni校正：
| 蛋白质 | 功能简述 | 蛋白质水平每升高1个标准差的风险变化 |
|---|---|---|
| Transgelin（转凝蛋白） | 参与血管平滑肌收缩和老化 | VTE风险升高约24% |
| SVEP1 | 参与血管内皮与免疫系统互动 | VTE风险升高约18% |
| TIMP4（金属蛋白酶抑制剂4） | 调控细胞外基质降解和血小板聚集 | VTE风险升高约16% |
从图[2]的森林图中可以更清楚地看到，排除已知的凝血因子后，排名靠前的6个VTE相关蛋白质在不同队列中的效应方向高度一致——无论是美国的ARIC、CHS、MESA队列，还是挪威的HUNT和英国的UK Biobank，这些蛋白质水平越高（或越低），VTE风险就越大，结果非常稳健。
在UK Biobank的第二轮独立验证中，23个蛋白质中有16个在Olink平台上可以检测，其中11个通过了严格的Bonferroni校正，另有3个达到了名义显著性水平。这意味着这些蛋白质信号不依赖于特定的检测技术，具有很高的跨平台可重复性。
更重要的是，将这23个蛋白质加入传统的VTE风险预测模型（包括年龄、性别、BMI、肾功能、吸烟、糖尿病、高血压等）后，模型的预测准确性显著提升。在UK Biobank中，预测指标C-index提高了0.042（P = 5.89×10⁻⁹），这说明这些蛋白质确实携带了传统危险因素无法捕捉的"额外信息"。
发现蛋白质与血栓"相关"只是第一步，更关键的问题是：这些蛋白质是血栓的"原因"还是"结果"？
为此，研究团队对16个符合条件的蛋白质进行了孟德尔随机化分析。这种方法的原理类似于"天然的随机对照试验"——利用与蛋白质水平相关的基因变异作为工具，评估蛋白质水平变化是否会因果性地影响血栓风险，从而排除"反向因果"和"混杂因素"的干扰。
分析结果显示，一种名为TIMD4（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白4）的免疫蛋白与VTE之间存在显著的因果关联，通过了Bonferroni校正，且共定位分析的后验概率高达0.87，进一步支持了这一结论。TIMD4是一种在免疫细胞上表达的受体，参与清除凋亡细胞和调节T细胞功能。
有趣的是，研究中出现了一个看似矛盾的现象：在蛋白质组学分析中，血液中TIMD4水平越高，VTE风险越大；但在孟德尔随机化分析中，基因决定的TIMD4水平越高，VTE风险反而越低。这并非错误，而是可能反映了一种"代偿反馈机制"——当基因层面导致TIMD4通路功能下降时，身体会补偿性地提高血液中TIMD4蛋白的水平。最新的小鼠实验也支持了这一解释：敲除巨噬细胞中的TIMD4会加重深静脉血栓和炎症反应，说明TIMD4在正常状态下具有保护作用。
此外，TIMP4和胱抑素C（CST3）也显示出初步的因果证据。其中CST3的因果方向与蛋白质组学分析一致（水平越高，风险越大），且此前已有挪威Tromsø研究发现，即使在肾功能正常的人群中，CST3也与VTE风险升高相关。
长期以来，人们对VTE的理解主要围绕"凝血系统异常"——凝血因子过多、抗凝蛋白不足、血液流动缓慢等。目前的抗血栓药物也几乎都是抗凝血剂，虽然有效，但出血风险是绕不开的副作用。
而这项研究最令人兴奋的发现在于：这15个新蛋白质揭示了凝血之外的全新致病通路。研究团队对所有与VTE相关的蛋白质进行了通路分析，如图[3]所示，除了已知的凝血系统、纤维蛋白形成和内源性凝血酶激活通路外，还发现了一条此前从未与VTE建立联系的通路——胰岛素样生长因子（IGF）转运与摄取的调控通路。
综合来看，这些新蛋白质涉及的生物学过程可以归纳为四大方向：
值得一提的是，新发现的蛋白质中，COL6A3和EPHA4（ephrin A型受体4）已经是其他疾病的药物靶点。如果未来研究能进一步证实这些蛋白质在血栓形成中的作用，它们就可能成为全新的干预靶点——不同于传统抗凝药，这类靶点可能提供更安全、副作用更少的预防和治疗手段。
这项研究的意义远不止于发现了几个新的蛋白质标志物。它实际上为理解VTE开辟了一个全新的视角：血栓不仅仅是"凝血出了问题"，还可能与免疫失调、血管老化、组织纤维化等看似不相关的过程密切交织。
当然，从发现蛋白质标志物到真正应用于临床预测或开发新药，中间还有很长的路要走。这项研究的参与者以欧美中老年白人为主，结果能否推广到其他人群尚需验证；蛋白质水平仅在入组时测量了一次，能否反映长期水平也需要进一步确认。
但可以预见的是，随着蛋白质组学技术的不断进步和检测成本的持续下降，未来通过一管血同时检测数千种蛋白质来评估血栓风险，或许将不再遥远。而那些隐藏在蛋白质数据中的因果线索，也可能为数百万VTE患者带来凝血之外的全新治疗选择。
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