在芝加哥西北大学Feinberg医学院的一间实验室里，研究人员盯着显微镜下的胰腺癌细胞，它们表面闪烁着一层特殊的"糖衣"——这层伪装让癌细胞在免疫系统的眼皮底下畅行无阻长达数十年。2025年11月，发表在《癌症研究》（Cancer Research）杂志上的一项突破性研究[1]，终于揭开了胰腺癌这一"披着羊皮的狼"的真面目。
该研究由Northwestern大学Mohamed Abdel-Mohsen副教授团队主导，历时6年完成。他们不仅发现了胰腺癌细胞逃避免疫监视的全新机制，更重要的是，创造出能够阻断这一"糖衣炮弹"策略的单克隆抗体。在动物模型中，这种抗体成功"唤醒"了被抑制的免疫细胞，使其重新开始吞噬癌细胞，肿瘤生长速度显著减缓。
一场持续半世纪的"捉迷藏"游戏
胰腺癌被医学界称为"癌症之王"，原因很简单：五年生存率仅13%[2]，大多数患者确诊时已是晚期，对化疗和免疫治疗的抵抗性极强。更令人困惑的是，即便是最先进的免疫检查点抑制剂——那些在黑色素瘤、肺癌中创造奇迹的PD-1/PD-L1抗体——在胰腺癌面前也几乎完全失效。
"我们必须搞清楚，为什么胰腺肿瘤内部的免疫环境如此安静，"Abdel-Mohsen在接受采访时说,"免疫细胞不是不存在,而是被'催眠'了。"研究团队将目光投向了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）——这些本该担当"清道夫"角色的免疫卫士，在胰腺癌微环境中却表现出异常的"和平主义"，不仅不攻击癌细胞，甚至帮助肿瘤生长。
Northwestern大学Feinberg医学院研究团队，历时6年揭开胰腺癌免疫逃逸之谜（图片来源：Northwestern University News）
"糖衣"背后的分子游戏
答案藏在一个看似简单的糖分子里——唾液酸（sialic acid）。在正常生理条件下，健康细胞会在表面展示唾液酸，向免疫系统发送"别伤害我"的信号。这是人体防止自身免疫攻击的保护机制，通过Siglec-10受体（一种表达在巨噬细胞上的糖免疫检查点）识别这些糖信号，免疫系统能够区分"敌我"。
但胰腺癌细胞学会了"偷梁换柱"。研究团队发现，癌细胞将唾液酸大量装载到一种名为整合素α3β1（integrin α3β1）的表面蛋白上。当这个"糖衣"蛋白与巨噬细胞上的Siglec-10受体结合时，就像给免疫细胞按下了"暂停键"——吞噬功能被抑制，T细胞的活化和增殖也受到阻碍。
唾液酸（红色）在细胞表面形成"糖衣"保护层，癌细胞劫持这一机制逃避免疫监视（图片来源：Nature Chemical Biology）
"这是一场经典的'披着羊皮的狼'策略，"论文第一作者Pratima Saini博士解释道。研究数据显示，当抗体阻断Siglec-10与整合素α3β1的相互作用后，巨噬细胞对胰腺癌细胞的吞噬能力提高了近3倍，同时T细胞的增殖活性也显著恢复。
从实验室到临床的漫长征程
要将这一发现转化为实用疗法，最大的挑战在于制造出高特异性的抗体。"我们筛选了数千个杂交瘤细胞系，"Abdel-Mohsen回忆起那段艰难时光,"每一个都需要测试是否能精准识别并阻断Siglec-10，而不干扰其他正常的免疫功能。"
最终成功的抗体在两种动物模型中展现出令人鼓舞的效果：在移植了人源巨噬细胞的小鼠异种移植模型中，以及在表达人源Siglec-10的转基因小鼠模型中，接受抗体治疗的小鼠肿瘤生长速度明显慢于对照组。更重要的是，治疗组小鼠体内的免疫细胞浸润增加，肿瘤微环境从"冷肿瘤"向"热肿瘤"转变。
巨噬细胞（蓝色）吞噬肿瘤细胞（粉红色）的显微镜图像，抗体疗法恢复了这一关键抗癌机制（图片来源：Nature Biomedical Engineering）
但Abdel-Mohsen清醒地认识到，从动物实验到人体临床还有很长的路要走。团队目前正在进行三个方向的推进工作：一是优化抗体的人源化改造，降低潜在的免疫原性；二是与现有化疗和免疫疗法的联合用药方案测试；三是开发配套的伴随诊断技术，筛选出那些肿瘤细胞高表达整合素α3β1和唾液酸修饰的患者——他们最有可能从这一疗法中获益。
"糖免疫学"的黄金时代
这项研究的意义远超胰腺癌本身。Abdel-Mohsen实验室所专注的"糖免疫学"（glyco-immunology）是一个新兴且快速发展的领域，研究糖类分子如何调控免疫反应。"我们只是触及了冰山一角，"他说,"同样的'糖衣伪装'策略可能也被其他难治性癌症所采用。"
团队已经开始在胶质母细胞瘤、结直肠癌等其他"免疫冷肿瘤"中寻找类似机制的证据。此外，糖修饰失调在衰老、病毒感染、自身免疫疾病中也扮演重要角色，这意味着糖免疫检查点的研究可能催生出一系列新型疗法。
Northwestern大学Feinberg医学院，美国最大的生物医学学术研究大楼之一（图片来源：Northwestern University）
从产业角度看，糖免疫检查点抑制剂代表了继PD-1/CTLA-4之后的"下一代"免疫疗法。目前针对Siglec家族受体的药物开发已成为制药巨头的新战场：Pfizer、GSK等公司均有相关项目在早期临床阶段。不过，Abdel-Mohsen团队的独特之处在于同时锁定了配体（整合素α3β1）和受体（Siglec-10）的相互作用，这种"双重打击"策略可能具有更高的特异性。
五年之约，或是更长的等待？
"如果一切顺利，我估计大约需要五年时间这种疗法才能进入临床，"Abdel-Mohsen给出了谨慎的时间表。这包括完成抗体的临床前毒理学评估、向FDA提交IND申请、进行I期剂量爬坡试验，以及后续的有效性验证。
但对于胰腺癌患者群体而言，即便是"谨慎的乐观"也值得珍视。2025年美国癌症协会数据显示，胰腺癌发病率仍在持续攀升，预计今年将有约66,000名美国人被诊断患病，其中超过51,000人将因此去世[2]。在这样的背景下，任何能够撬动免疫系统对抗这一致命疾病的新机制都是希望的曙光。
当然，科学界也不乏质疑的声音。一些研究者指出，动物模型的成功往往难以在人体中重现，尤其是胰腺癌的致密纤维基质屏障可能阻碍抗体渗透。还有人担心，单独阻断一个免疫逃逸通路可能触发肿瘤的适应性进化，催生新的抵抗机制。
Abdel-Mohsen对此并不回避："我们的最终目标不是把肿瘤缩小40%或延缓进展，而是实现完全缓解。这需要联合疗法——将糖免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、其他免疫疗法协同使用。"这也是为什么团队现在就开始测试各种联合方案，而不是等到临床试验失败后再亡羊补牢。
写在最后
从发现问题到解决问题，科学研究的时间尺度往往以十年计。当Abdel-Mohsen团队6年前开始这项研究时，糖免疫学还是一个小众领域，Siglec受体的临床潜力尚未被广泛认可。如今，随着这篇论文的发表和更多同类研究的涌现，我们或许正站在肿瘤免疫治疗新范式的门槛上。
胰腺癌细胞用了几十年时间完善它的"糖衣伪装术"，而人类用科学的力量揭开了这层面纱。接下来的问题不再是"能否识破伪装"，而是"如何将实验室的发现转化为拯救生命的药物"。这条路依然漫长曲折，但至少，我们已经找到了正确的方向。
参考文献
[1] Saini, P., et al. (2025). Targeting Interactions Between Siglec-10 and α3β1 Integrin Enhances Macrophage-Mediated Phagocytosis of Pancreatic Cancer. Cancer Research, November 3, 2025. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-25-0977. https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-0977/767104
[2] American Cancer Society. (2025). Cancer Statistics, 2025. CA: A Cancer Journal for Clinicians, January 16, 2025. https://pancan.org/press-releases/pancreatic-cancer-diagnoses-and-mortality-rates-climb-five-year-survival-rate-for-pancreatic-cancer-stalls-at-13/
[3] Northwestern University News. (2025). Therapy reawakens immune system to fight pancreatic cancer. November 3, 2025. https://news.northwestern.edu/stories/2025/11/new-antibody-therapy-reawakens-immune-system-to-fight-pancreatic-cancer
[4] Nature News. (2025). Antibodies unleashed against pancreatic cancer. November 3, 2025. https://www.nature.com/articles/d41586-025-03517-3
作者：超能文献团队 | 超能文献
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