免疫疗法新突破：让"疲惫"的T细胞重获战斗力

在肿瘤战场上，免疫细胞本应是摧枯拉朽的战士。但肿瘤狡猾至极——它不仅懂得伪装躲避，更学会了让攻击者"缴械投降"。最近，威尔康奈尔医学院的研究团队在11月17日发表于《自然·免疫学》（Nature Immunology）的研究中[1]，揭开了肿瘤让免疫细胞"罢工"的隐秘机制，并找到了重新唤醒它们的方法。这项发现可能改写免疫治疗对更多患者无效的困境。

即便是最先进的免疫疗法，也只能让部分患者受益。更令人沮丧的是，即使最初有效，许多患者的免疫反应也会逐渐减弱。问题出在哪里？答案是"T细胞衰竭"——免疫系统的主力军在持续战斗后精疲力竭，明明能识别敌人，却失去了杀伤力。

肿瘤的生存智慧：给T细胞踩下"刹车"

在此之前，科学界已经知道肿瘤细胞表面的PD-1蛋白能抑制T细胞活性。针对PD-1的检查点抑制剂药物在黑色素瘤等癌症中取得了显著疗效。但这只是故事的一半。威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心主任、医学教授Jedd Wolchok博士说："我们的发现揭示了肿瘤抑制免疫系统的一条全新途径。通过阻断这一通路，我们能帮助衰竭的T细胞恢复力量，让现有免疫疗法对更多患者发挥作用。"[2]

威尔康奈尔医学院研究团队负责人：Jedd Wolchok博士（左）和Taha Merghoub博士（右）带领团队揭示T细胞衰竭新机制

研究团队将目光投向了CD47——一种广泛存在于细胞表面的蛋白。此前的研究发现，肿瘤细胞利用CD47作为"别吃我"信号，阻止吞噬细胞清除它们。但令人意外的是，T细胞自己也表达CD47。更关键的发现是：当T细胞被激活时，它们会表达CD47；而当它们走向衰竭时，CD47的表达水平飙升到极高水平。

该研究共同资深作者、迈耶癌症中心副主任、药理学教授Taha Merghoub博士说："我们的梦想是让每位患者都能从免疫疗法中获益。要克服耐药性，必须释放衰竭T细胞的潜能，让它们重新复活去摧毁癌症。这一发现让我们离免疫系统自身战胜肿瘤的未来更近了一步。"[2]

真正的"幕后黑手"：血小板反应蛋白-1

研究人员通过一系列精妙的实验逐步锁定了罪魁祸首。他们发现，缺失CD47基因的小鼠肿瘤生长更慢，这表明问题不在于肿瘤细胞上的CD47，而在于免疫细胞上的CD47。当他们将缺失CD47的T细胞移植到黑色素瘤小鼠体内时，这些T细胞的抗癌效果明显优于正常T细胞。

但CD47只是接收信号的"受体"，是谁在发送指令呢？研究团队将注意力转向血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）——一种与CD47结合的大型蛋白，在转移性癌细胞中高度表达。当他们培育出缺失TSP-1基因的小鼠后，惊喜出现了：这些小鼠体内的T细胞衰竭现象明显减少。

Merghoub博士回忆道："那真是'尤里卡'时刻。它向我们证明，CD47和血小板反应蛋白显然是关键角色，因为消除任何一个都能产生同样的效果。"[2]

机制图解 TSP-1与CD47相互作用机制：肿瘤分泌的TSP-1与T细胞表面的CD47结合，触发钙离子内流，激活钙调神经磷酸酶-NFAT信号通路，最终诱导T细胞走向衰竭

分子层面的精准打击

更深入的机制研究揭示，TSP-1与CD47的结合会触发T细胞内的钙离子内流。这个看似简单的化学反应，却引发了一系列连锁效应：钙离子激活了钙调神经磷酸酶-NFAT信号通路，进而诱导TOX转录因子的表达。TOX是T细胞衰竭的"总指挥"，它会上调PD-1、TIM-3、LAG-3等多种抑制性受体的表达，让T细胞失去分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子等效应细胞因子的能力。

研究团队使用了一种名为TAX2的多肽来阻断TSP-1与CD47之间的相互作用。实验结果清晰明了：TAX2帮助维持了T细胞活性，减缓了黑色素瘤和结直肠癌小鼠的肿瘤进展。治疗后的T细胞保持了更强的活性，释放更多免疫增强细胞因子，并且能够更好地渗入肿瘤组织。更令人兴奋的是，TAX2还增强了PD-1免疫疗法在结直肠肿瘤模型中的疗效。

论文数据图示 研究数据显示，阻断TSP-1-CD47通路能显著降低T细胞衰竭标志物表达，提升抗肿瘤效应

不只是科学发现，更是临床希望

这项研究的价值不仅在于揭示了一个新的生物学机制，更在于它为临床治疗提供了切实可行的方向。对于那些对现有免疫检查点抑制剂产生耐药的患者，阻断TSP-1-CD47通路可能成为重新激活免疫系统的钥匙。

研究第一作者、药理学讲师Chien-Huan（Gil）Weng博士表示："我们使用TAX2多肽作为概念验证，证实在肿瘤小鼠模型中，破坏TSP-1与CD47之间的交互可以防止T细胞衰竭。接下来，我们计划研究调控TSP-1:CD47通路的上游和下游调节因子，并开发选择性、有效且安全的方法来阻断这一通路，以改善基于T细胞的癌症免疫治疗。"[2]

值得注意的是，研究团队在黑色素瘤和卵巢癌模型中都观察到了类似的效果，这暗示该机制可能在多种癌症类型中普遍存在。更重要的是，在临床前模型中，同时阻断PD-1和CD47通路的T细胞表现出了更强的杀伤癌细胞能力。Merghoub博士说："我们计划探索这一治疗角度。"[2]

挑战与局限：从实验室到临床的距离

当然，这项研究也面临一些问题。虽然TAX2多肽在小鼠模型中能够减少T细胞衰竭，但在某些实验中，它并未充分改善肿瘤控制或延长生存期。研究团队发现，只有在更具免疫原性的肿瘤模型（如MC38结直肠癌）中，或者与PD-1阻断联合使用时，TAX2才显示出更显著的治疗效果。这提示我们，阻断TSP-1-CD47通路可能需要与现有免疫疗法联合应用，才能发挥最大潜力。

另一个值得关注的问题是，TSP-1作为一种多功能蛋白，除了与CD47相互作用外，还参与血管生成调节等其他生物学过程。如何设计出既能选择性阻断TSP-1-CD47相互作用、又不干扰TSP-1其他生理功能的药物，将是未来药物开发的关键挑战。目前的TAX2多肽虽然提供了概念验证，但其稳定性和药代动力学特性可能需要进一步优化，才能用于临床。

肿瘤微环境的复杂博弈

这项研究还为我们理解肿瘤微环境中的免疫逃逸机制提供了新视角。肿瘤不是孤立的细胞团块，而是一个由癌细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质等多种成分构成的复杂生态系统。TSP-1主要在缺氧、慢性炎症和癌症环境中高度表达，这意味着肿瘤微环境本身就为T细胞衰竭提供了"温床"。

研究还发现，肿瘤浸润性T细胞中那些高表达CD47的群体，其细胞内钙离子水平更高，细胞表面磷脂酰丝氨酸外翻更明显——这是细胞内钙超载的标志。持续的高钙状态不仅激活衰竭程序，还可能导致线粒体功能障碍，进一步削弱T细胞的代谢和功能。这揭示了T细胞衰竭是一个涉及信号转导、表观遗传学和代谢重编程的多维度过程。

从"别吃我"到"别动手"：CD47的双重角色

CD47这个分子的故事本身就很有意思。它最初作为肿瘤细胞上的"别吃我"信号而为人所知，通过与巨噬细胞上的SIRPα受体结合，阻止吞噬细胞清除癌细胞。许多靶向CD47-SIRPα轴的抗体和融合蛋白正在临床试验中。然而，这项新研究揭示，CD47在T细胞上的作用是通过与TSP-1结合，传递"别动手"的信号，诱导T细胞衰竭。

这意味着，针对CD47的治疗策略可能有双重获益：既能增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，又能防止T细胞走向衰竭。当然，这也提醒我们在解读CD47阻断疗法的临床试验结果时，需要考虑其对T细胞功能的影响，而不仅仅是对肿瘤吞噬的作用。

下一步：从小鼠到人类

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）、国家癌症研究所（NCI）、国防部（DoD）、路德维希癌症研究所、帕克癌症免疫治疗研究所以及乳腺癌研究基金会等多家机构的资金支持[2]。团队已经开始规划后续研究，包括鉴定调控TSP-1表达和分泌的具体细胞来源和机制，以及开发更有效、更稳定的TSP-1-CD47相互作用抑制剂。

在人类癌症样本的分析中，研究团队发现，对免疫检查点阻断疗法无反应的转移性黑色素瘤患者，其肿瘤浸润CD8+ T细胞中CD47转录本水平显著高于应答患者[1]。这一发现暗示，CD47表达水平可能成为预测免疫治疗疗效的生物标志物，帮助临床医生筛选可能从TSP-1-CD47阻断疗法中获益的患者。

值得一提的是，研究团队还观察到一个有趣的现象：自然携带Pmel-1转基因（其CD8+ T细胞识别黑色素细胞抗原）的小鼠，如果是CD47杂合子（Cd47+/−），比野生型同窝小鼠更快出现皮毛脱色——这类似人类的白癜风。组织学分析显示，CD8+ T淋巴细胞早期渗入毛囊下段的黑色素细胞所在位置。这间接证明了CD47部分缺失能防止CD8+ T细胞功能障碍，增强其细胞毒性活性，从而在自身免疫和抗肿瘤免疫中都可能发挥作用。

癌症免疫治疗的新篇章？

免疫治疗已经改变了癌症治疗的格局，但我们仍在努力扩大获益人群，延长治疗反应。这项研究为我们提供了一个新的切入点：不仅要"解除刹车"（如PD-1阻断），还要"防止踩刹车"（阻断TSP-1-CD47通路）。如果未来能开发出安全有效的TSP-1-CD47阻断药物，与现有免疫检查点抑制剂联用，或许能让更多"冷肿瘤"变"热"，让更多患者的T细胞重获战斗力。

当然，从基础研究到临床应用还有很长的路要走。我们需要更多研究来确定最佳的给药方案、联合策略和适用人群。但至少，这项发表在《自然·免疫学》上的工作，为癌症免疫治疗打开了一扇新的窗户，让我们看到了复活"疲惫战士"的可能性。在肿瘤与免疫系统的持久战中，我们又多了一张底牌。

参考文献：

[1] Weng, C.H., Merghoub, T., Wolchok, J.D., et al. (2025). Thrombospondin-1–CD47 signaling contributes to the development of T cell exhaustion in cancer. Nature Immunology. Published online November 17, 2025. https://www.nature.com/articles/s41590-025-02321-5

[2] Weill Cornell Medicine. (2025). Reviving Exhausted Immune Cells Boosts Tumor Elimination. Weill Cornell Medicine News, November 17, 2025. https://news.weill.cornell.edu/news/2025/11/reviving-exhausted-immune-cells-boosts-tumor-elimination

[3] ScienceDaily. (2025). Scientists reawaken exhausted T cells to supercharge cancer immunotherapy. ScienceDaily, November 20, 2025. https://www.sciencedaily.com/releases/2025/11/251120002828.htm

图片来源：

头图：AI生成，展示T细胞复活概念
图1：Nature Immunology论文原始数据图示，来源：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02321-5
图2：研究团队照片，来源：Weill Cornell Medicine官方新闻
图3：机制示意图，来源：Nature Immunology论文

作者：超能文献团队 | 超能文献（https://suppr.wilddata.cn/）