生长抑素受体1选择性类似物：2. N（α）-甲基化扫描
Somatostatin receptor 1 selective analogues: 2. N(alpha)-Methylated scan.
作者信息
Erchegyi Judit, Hoeger Carl A, Low William, Hoyer Daniel, Waser Beatrice, Eltschinger Véronique, Schaer Jean-Claude, Cescato Renzo, Reubi Jean Claude, Rivier Jean E
机构信息
The Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology, The Salk Institute, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, California, 92037, USA.
出版信息
J Med Chem. 2005 Jan 27;48(2):507-14. doi: 10.1021/jm049520l.
Des-AA(1,2,5)-[d-Trp(8)/d-Nal(8),IAmp(9)]SRIF (AA = amino acid, Nal = 3-(2-naphthyl)-alanine, IAmp = 4-(N-isopropyl)-aminomethylphenylalanine, SRIF = somatostatin), with or without a tyrosine or monoiodotyrosine, were scanned with the introduction of a backbone N-methyl group and tested for binding affinity at the five human somatostatin receptors (sst(1)(-)(5)). N(alpha)-Methylation resulted in loss of sst affinity (2- to >5-fold) when introduced at residues Lys(4) (6), Phe(6) (7), Phe(7) (8), Thr(10) (11), and Phe(11) (12) of the parent compound Des-AA(1,2,5)-[d-Nal(8),IAmp(9)]SRIF (4). N(alpha)-Methylation was tolerated at residues Cys(3) (5), d-Nal(8) (9), Thr(12) (13), and Cys(14) (15) with retention of binding sst affinity and selectivity and resulted in an increase in sst binding affinity at positions IAmp(9) (10) and Ser(13) (14). In these series, the d-Trp(8) substitution versus d-Nal(8) is clearly superior. C-Terminally lysine-extended analogues (21-25) retained sst(1) selectivity and binding affinity when compared to their d-Nal(8)- (4) or d-Trp(8)- (3) containing parent. Des-AA(1,2,5)-[d-Trp(8), (N(alpha)Me)IAmp(9)]SRIF (17), Des-AA(1,2,5)-[d-Trp(8),IAmp(9),(N(alpha)Me)Ser(13)]SRIF (19), Des-AA(1,2,5)-[d-Trp(8),IAmp(9),(N(alpha)Me)Cys(14)]SRIF (20), Des-AA(1,2,5)-[d-Trp(8),(N(alpha)Me)IAmp(9),Tyr(11)]SRIF (34), and Des-AA(1,2,5)-[d-Agl(8)(N(beta)Me,2-naphthoyl),IAmp(9),Tyr(11)]SRIF (42) (Agl = aminoglycine) are sst(1) agonists in their ability to inhibit forskolin-induced cAMP production.
去氨基（1,2,5）-[d-色氨酸（8）/d-萘丙氨酸（8），对异丙基苯丙氨酸（9）]生长抑素（AA = 氨基酸，Nal = 3 - （2 - 萘基） - 丙氨酸，IAmp = 4 - （N - 异丙基） - 氨基甲基苯丙氨酸，SRIF = 生长抑素），添加或不添加酪氨酸或单碘酪氨酸，通过引入主链N - 甲基基团进行扫描，并测试其对五种人类生长抑素受体（sst(1)(-)(5)）的结合亲和力。当在母体化合物去氨基（1,2,5）-[d - 萘丙氨酸（8），对异丙基苯丙氨酸（9）]生长抑素（4）的赖氨酸（4）（6）、苯丙氨酸（6）（7）、苯丙氨酸（7）（8）、苏氨酸（10）（11）和苯丙氨酸（11）（12）残基处引入Nα - 甲基化时，导致sst亲和力丧失（2至>5倍）。在半胱氨酸（3）（5）、d - 萘丙氨酸（8）（9）、苏氨酸（12）（13）和半胱氨酸（14）（15）残基处，Nα - 甲基化可被耐受，同时保留sst结合亲和力和选择性，并导致在对异丙基苯丙氨酸（9）（10）和丝氨酸（1）残基处的sst结合亲和力增加。在这些系列中，d - 色氨酸（8）取代相对于d - 萘丙氨酸（8）明显更具优势。与含有d - 萘丙氨酸（8） - （4）或d - 色氨酸（8） - （3）的母体相比，C末端赖氨酸延伸类似物（21 - 25）保留了sst(1)选择性和结合亲和力。去氨基（1,2,5）-[d - 色氨酸（8），（NαMe）对异丙基苯丙氨酸（9）]生长抑素（17）、去氨基（1,2,5）-[d - 色氨酸（8），对异丙基苯丙氨酸（9），（NαMe）丝氨酸（13）]生长抑素（19）、去氨基（1,2,5）-[d - 色氨酸（8），对异丙基苯丙氨酸（9），（NαMe）半胱氨酸（14）]生长抑素（20）、去氨基（1,2,5）-[d - 色氨酸（8），（NαMe）对异丙基苯丙氨酸（9），酪氨酸（11）]生长抑素（34）和去氨基（1,2,5）-[d - 氨基甘氨酸（8）（NβMe，2 - 萘甲酰基），对异丙基苯丙氨酸（9），酪氨酸（11）]生长抑素（42）（Agl = 氨基甘氨酸）在抑制福斯高林诱导的cAMP产生方面具有sst(1)激动剂的能力。
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