Department of Pediatrics, School of Medicine, University of Yamanashi, Shimokato, Yamanashi, Japan.
Blood. 2010 Aug 12;116(6):962-70. doi: 10.1182/blood-2009-09-244673. Epub 2010 Jun 2.
LMO2, a critical transcription regulator of hematopoiesis, is involved in human T-cell leukemia. The binding site of proline and acidic amino acid-rich protein (PAR) transcription factors in the promoter of the LMO2 gene plays a central role in hematopoietic-specific expression. E2A-HLF fusion derived from t(17;19) in B-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) has the transactivation domain of E2A and the basic region/leucine zipper domain of HLF, which is a PAR transcription factor, raising the possibility that E2A-HLF aberrantly induces LMO2 expression. We here demonstrate that cell lines and a primary sample of t(17;19)-ALL expressed LMO2 at significantly higher levels than other B-precursor ALLs did. Transfection of E2A-HLF into a non-t(17;19) B-precursor ALL cell line induced LMO2 gene expression that was dependent on the DNA-binding and transactivation activities of E2A-HLF. The PAR site in the LMO2 gene promoter was critical for E2A-HLF-induced LMO2 expression. Gene silencing of LMO2 in a t(17;19)-ALL cell line by short hairpin RNA induced apoptotic cell death. These observations indicated that E2A-HLF promotes cell survival of t(17;19)-ALL cells by aberrantly up-regulating LMO2 expression. LMO2 could be a target for a new therapeutic modality for extremely chemo-resistant t(17;19)-ALL.
LMO2 是造血系统的关键转录调控因子，参与人类 T 细胞白血病。脯氨酸和酸性氨基酸丰富蛋白（PAR）转录因子在 LMO2 基因启动子中的结合位点在造血特异性表达中起核心作用。B 前体细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）中 t（17；19）衍生的 E2A-HLF 融合具有 E2A 的转录激活结构域和 PAR 转录因子 HLF 的碱性区/亮氨酸拉链结构域，这可能导致 E2A-HLF 异常诱导 LMO2 表达。我们在这里证明，t（17；19）-ALL 的细胞系和一个原发性样本表达 LMO2 的水平明显高于其他 B 前体 ALL。将 E2A-HLF 转染入非 t（17；19）B 前体 ALL 细胞系中诱导 LMO2 基因表达，这依赖于 E2A-HLF 的 DNA 结合和转录激活活性。LMO2 基因启动子中的 PAR 位点对于 E2A-HLF 诱导的 LMO2 表达至关重要。通过短发夹 RNA 沉默 t（17；19）-ALL 细胞系中的 LMO2 基因表达诱导细胞凋亡。这些观察结果表明，E2A-HLF 通过异常上调 LMO2 表达促进 t（17；19）-ALL 细胞的存活。LMO2 可能成为治疗极度化疗耐药 t（17；19）-ALL 的新治疗方法的靶点。
