72%晚期患者的噩梦：科学家找到阻断前列腺癌骨转移的关键“阀门”

在前列腺癌的治疗领域，一直存在着一个残酷的“分水岭”。

对于早期患者来说，通过手术或激素疗法，病情往往能得到有效控制。然而，一旦癌症发展到“去势抵抗性前列腺癌”（CRPC）阶段，情况就会急转直下。这不仅仅是因为癌细胞对常规的激素疗法产生了耐药性，更因为它们获得了一种可怕的能力——转移。

统计数据显示，约 72% 的去势抵抗性前列腺癌患者最终会发生骨转移。一旦癌细胞“啃”进了骨头，患者的平均生存期仅剩21个月左右，且伴随着剧烈的骨痛和骨折风险。这成为了绝大多数晚期患者死亡的主要原因。

为什么癌细胞偏偏喜欢往骨头里钻？长久以来，科学家们猜测这与骨骼中丰富的钙有关。最近，一项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的重磅研究终于揭开了这个谜题的一角：原来，癌细胞为了在富含钙质的骨骼中生存和壮大，竟然进化出了一套专属的“钙吸收通道”和“导航系统”。

这项由法国里尔大学等机构完成的研究，不仅找到了控制这一过程的关键“阀门”，还提出了一种双管齐下的新疗法，有望为晚期患者带来新的生机。

1. 潜伏的“内鬼”：TRPV6钙通道

我们都知道，钙是人体必需的矿物质，尤其对骨骼至关重要。但你可能想不到，对于前列腺癌细胞来说，钙离子更是一种让它们“兴奋”和“变强”的兴奋剂。

研究人员将目光锁定在了一种名为 TRPV6 的蛋白质上。这是一种位于细胞膜上的通道，专门负责把细胞外的钙离子“搬运”到细胞内。在健康的成年人前列腺组织中，这个通道几乎是关闭或缺失的。但是，当研究人员分析了大量癌症患者的组织样本后，发现了一个惊人的现象。

TRPV6在癌细胞中“苏醒”了。

如图[1]所示，研究团队对比了正常骨髓组织和转移到骨骼的前列腺癌组织，发现TRPV6基因的表达量在骨转移灶中显著升高。更有意思的是，他们对37名患者进行了长达10年的追踪，结果发现：TRPV6表达水平越高的患者，其生存率越低。

从图[1]的生存曲线（b图）中可以清晰地看到，那些TRPV6呈强阳性（黑线）的患者，其生存时间明显短于阴性或弱阳性（红线）的患者。这说明，TRPV6不仅仅是一个旁观者，它很可能是导致癌症恶化和转移的“元凶”之一。

1.1 癌细胞的“变身”秘密

为什么多了个钙通道，癌细胞就变得如此凶残？

研究揭示，TRPV6就像一个不断向细胞内输送“战斗指令”的指挥官。当它开启时，大量钙离子涌入细胞，激活了一系列信号通路（主要是CaMK2和NF-κB）。这一连串的反应最终导致癌细胞发生了上皮-间充质转化（EMT）。

简单来说，就是癌细胞从原本安分守己、彼此紧密连接的状态，变成了一种松散、善于运动和钻营的形态。它们开始分泌一种名为MMP的酶，这种酶就像“钻头”一样，能溶解周围的组织，让癌细胞得以逃离原发部位，进入血管，开启罪恶的转移之旅。

2. 致命搭档：给癌细胞装上“骨骼导航”

如果说TRPV6让癌细胞具备了“逃跑”的能力，那么它还需要一个精准的“导航仪”才能找到骨骼这个特定的目的地。研究团队发现，这个导航仪就是 CXCR4受体。

CXCR4是一种能接收特定化学信号的接收器，而骨髓恰恰是这种信号（CXCL12）的高产区。这解释了为什么前列腺癌细胞对骨头情有独钟——它们是被“召唤”过去的。

但这项研究最突破性的发现在于：TRPV6与CXCR4竟然是一对物理上紧密绑定的“致命搭档”。

研究人员发现，TRPV6通道和CXCR4受体在癌细胞表面形成了一个复合物。TRPV6就像是给CXCR4这个“导航仪”装上了“强力电池”。通过TRPV6进入细胞的钙离子，能够显著增加CXCR4在细胞表面的数量和活性，让癌细胞对骨骼发出的信号更加敏感。

如图[2]所示，这种组合的威力在动物实验中得到了证实。研究人员通过心内注射的方式模拟了癌细胞的全身转移过程：

• 荧光成像显示：拥有功能性TRPV6/CXCR4复合物的癌细胞（如pTRPV6wt组），能够迅速锁定并“定居”在小鼠的腿骨和肋骨中，形成了强烈的转移灶信号。
• 数据对比：相比之下，那些缺乏TRPV6或CXCR4功能的癌细胞，就像断了电的导航仪，迷失了方向，发生骨转移的概率大幅下降。

更糟糕的是，这对搭档不仅负责“带路”，到了骨头里还在继续作恶。如图[3]所示，癌细胞在骨髓中定植后，会显著改变骨骼的微结构，导致骨小梁数量减少、骨质流失（溶骨性破坏），这正是晚期患者遭受极度骨痛和病理性骨折的根源。

3. 绝地反击：双靶点疗法的希望

既然找到了“内鬼”和“导航仪”，科学家们自然想到了对策：能不能把它们同时关掉？

目前，针对CXCR4的抑制剂（如AMD3100）已经在临床上有所应用，但单打独斗的效果往往不够理想。而这项研究提出了一种全新的“组合拳”策略：同时使用针对TRPV6的单克隆抗体（mAb82）和CXCR4抑制剂。

如图[4]所示，研究人员在小鼠模型上验证了这种疗法的效果：

• 单药作战：单独使用抗TRPV6抗体（mAb82），就已经能显著抑制肿瘤生长，并将骨转移的风险降低约60%。如果能在癌细胞进入血液前提前用药，保护效果甚至能达到70%。
• 双剑合璧：当抗体与CXCR4抑制剂（AMD3100）联合使用时，奇迹发生了。从图[4]中的肿瘤生长曲线可以看到，联合治疗组的肿瘤体积被压缩得最小，生长抑制率高达80%以上。这种“1+1>2”的协同效应，不仅强力阻断了癌细胞的扩散，还诱导了癌细胞的大量凋亡（自我毁灭）。

这意味着，切断癌细胞的“钙奶”供应，同时屏蔽它的“导航信号”，可能成为未来治疗晚期前列腺癌的杀手锏。

论文信息

• 标题：Targeting TRPV6/CXCR4 complexes prevents castration-resistant prostate cancer metastasis to the bone.
• 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02376-8
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• 发表时间：2025-9-5
• 期刊/会议：Signal transduction and targeted therapy
• 作者：Clément Cordier, Aurélien Haustrate, Adriana Mihalache, ..., V'yacheslav Lehen'kyi

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