氨甲酰磷酸合成酶基因型与全身血管功能之间的关系。
Relationship between carbamoyl-phosphate synthetase genotype and systemic vascular function.
作者信息
Summar Marshall L, Gainer James V, Pretorius Mias, Malave Hector, Harris Stephanie, Hall Lynn D, Weisberg Alec, Vaughan Douglas E, Christman Brian W, Brown Nancy J
机构信息
Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tenn 37232-6602, USA.
出版信息
Hypertension. 2004 Feb;43(2):186-91. doi: 10.1161/01.HYP.0000112424.06921.52. Epub 2004 Jan 12.
Endothelial cells can convert l-citrulline to l-arginine, the precursor of nitric oxide. The present study tests the hypothesis that a C-to-A nucleotide transversion (T1405N) in the gene-encoding carbamoyl-phosphate synthetase 1, the enzyme catalyzing the rate-limiting step in l-citrulline formation, influences nitric oxide metabolite concentrations or nitric oxide-mediated vasodilation in humans. Bradykinin (100, 200, and 400 ng/min) was infused via brachial artery in 106 (CC:AC:AA=40:54:12) healthy subjects. Sodium nitroprusside (1.6, 3.2, and 6.4 microg/min) was also infused in 87 (CC:AC:AA=31:46:10) subjects. Forearm blood flow was measured by plethysmography and blood samples were collected for tissue-type plasminogen activator antigen, nitric oxide metabolites, and cyclic GMP. There was a significant relationship between carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype and nitric oxide metabolites, such that nitric oxide metabolite concentrations were highest in individuals homozygous for the C allele (mean+/-SD, 14.0+/-8.5 micromol/L), lowest in individuals homozygous for the A allele (9.1+/-3.1 micromol/L), and intermediate (11.8+/-6.6 micromol/L) in heterozygotes (P=0.036). There was a significant effect of carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype on forearm blood flow during bradykinin (P=0.028), such that the vasodilator response was greatest in C allele homozygotes (22.2+/-9.1 mL/min/100 mL at 400 ng/min), least in A allele homozygotes (13.6+/-6.2 mL/min/100 mL), and intermediate (19.4+/-10.7 mL/min/100 mL) in heterozygotes. Similarly, carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype influenced forearm blood flow during nitroprusside (maximal flow 19.2+/-8.3, 18.1+/-8.3, and 11.5+/-4.9 mL/min/100 mL in the CC:AC:AA groups, respectively; P=0.022). In contrast, there was no effect of carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype on the nitric oxide-independent tissue-type plasminogen activator response to bradykinin (P=0.943). These data indicate that a polymorphism in the gene encoding carbamoyl-phosphate synthetase 1 influences nitric oxide production as well as vascular smooth muscle reactivity.
内皮细胞可将L-瓜氨酸转化为一氧化氮的前体L-精氨酸。本研究检验了以下假设：编码氨甲酰磷酸合成酶1（该酶催化L-瓜氨酸形成过程中的限速步骤）的基因中发生的C到A核苷酸颠换（T1405N）会影响人体中一氧化氮代谢物浓度或一氧化氮介导的血管舒张。在106名（CC:AC:AA = 40:54:12）健康受试者中通过肱动脉输注缓激肽（100、200和400 ng/min）。还在87名（CC:AC:AA = 31:46:10）受试者中输注硝普钠（1.6、3.2和6.4 μg/min）。通过体积描记法测量前臂血流量，并采集血样以检测组织型纤溶酶原激活物抗原、一氧化氮代谢物和环磷酸鸟苷。氨甲酰磷酸合成酶1基因型与一氧化氮代谢物之间存在显著关系，使得C等位基因纯合个体中的一氧化氮代谢物浓度最高（平均值±标准差，14.0±8.5 μmol/L），A等位基因纯合个体中最低（9.1±3.1 μmol/L），杂合子中处于中间水平（11.8±6.6 μmol/L）（P = 0.036）。氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 并与一氧化氮无关的组织型纤溶酶原激活物对缓激肽的反应无关（P = 0.943）。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/10就。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 0 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.就。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P =应无关（P = 0.943）。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激
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