Summar Marshall L, Gainer James V, Pretorius Mias, Malave Hector, Harris Stephanie, Hall Lynn D, Weisberg Alec, Vaughan Douglas E, Christman Brian W, Brown Nancy J
Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tenn 37232-6602, USA.
Hypertension. 2004 Feb;43(2):186-91. doi: 10.1161/01.HYP.0000112424.06921.52. Epub 2004 Jan 12.
Endothelial cells can convert l-citrulline to l-arginine, the precursor of nitric oxide. The present study tests the hypothesis that a C-to-A nucleotide transversion (T1405N) in the gene-encoding carbamoyl-phosphate synthetase 1, the enzyme catalyzing the rate-limiting step in l-citrulline formation, influences nitric oxide metabolite concentrations or nitric oxide-mediated vasodilation in humans. Bradykinin (100, 200, and 400 ng/min) was infused via brachial artery in 106 (CC:AC:AA=40:54:12) healthy subjects. Sodium nitroprusside (1.6, 3.2, and 6.4 microg/min) was also infused in 87 (CC:AC:AA=31:46:10) subjects. Forearm blood flow was measured by plethysmography and blood samples were collected for tissue-type plasminogen activator antigen, nitric oxide metabolites, and cyclic GMP. There was a significant relationship between carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype and nitric oxide metabolites, such that nitric oxide metabolite concentrations were highest in individuals homozygous for the C allele (mean+/-SD, 14.0+/-8.5 micromol/L), lowest in individuals homozygous for the A allele (9.1+/-3.1 micromol/L), and intermediate (11.8+/-6.6 micromol/L) in heterozygotes (P=0.036). There was a significant effect of carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype on forearm blood flow during bradykinin (P=0.028), such that the vasodilator response was greatest in C allele homozygotes (22.2+/-9.1 mL/min/100 mL at 400 ng/min), least in A allele homozygotes (13.6+/-6.2 mL/min/100 mL), and intermediate (19.4+/-10.7 mL/min/100 mL) in heterozygotes. Similarly, carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype influenced forearm blood flow during nitroprusside (maximal flow 19.2+/-8.3, 18.1+/-8.3, and 11.5+/-4.9 mL/min/100 mL in the CC:AC:AA groups, respectively; P=0.022). In contrast, there was no effect of carbamoyl-phosphate synthetase 1 genotype on the nitric oxide-independent tissue-type plasminogen activator response to bradykinin (P=0.943). These data indicate that a polymorphism in the gene encoding carbamoyl-phosphate synthetase 1 influences nitric oxide production as well as vascular smooth muscle reactivity.
内皮细胞可将L-瓜氨酸转化为一氧化氮的前体L-精氨酸。本研究检验了以下假设：编码氨甲酰磷酸合成酶1（该酶催化L-瓜氨酸形成过程中的限速步骤）的基因中发生的C到A核苷酸颠换（T1405N）会影响人体中一氧化氮代谢物浓度或一氧化氮介导的血管舒张。在106名（CC:AC:AA = 40:54:12）健康受试者中通过肱动脉输注缓激肽（100、200和400 ng/min）。还在87名（CC:AC:AA = 31:46:10）受试者中输注硝普钠（1.6、3.2和6.4 μg/min）。通过体积描记法测量前臂血流量，并采集血样以检测组织型纤溶酶原激活物抗原、一氧化氮代谢物和环磷酸鸟苷。氨甲酰磷酸合成酶1基因型与一氧化氮代谢物之间存在显著关系，使得C等位基因纯合个体中的一氧化氮代谢物浓度最高（平均值±标准差，14.0±8.5 μmol/L），A等位基因纯合个体中最低（9.1±3.1 μmol/L），杂合子中处于中间水平（11.8±6.6 μmol/L）（P = 0.036）。氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 并与一氧化氮无关的组织型纤溶酶原激活物对缓激肽的反应无关（P = 0.943）。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/10就。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 0 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.就。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P =应无关（P = 0.943）。这些数据表明，编码氨甲酰磷酸合成酶1的基因中的多态性会影响一氧化氮的产生以及血管平滑肌反应性。 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激肽作用期间的前臂血流量有显著影响（P = 0.028），使得血管舒张反应在C等位基因纯合子中最大（400 ng/min时为22.2±9.1 mL/min/100 mL），在A等位基因纯合子中最小（13.6±6.2 mL/min/100 mL），杂合子中处于中间水平（19.4±10.7 mL/min/100 mL）。同样，氨甲酰磷酸合成酶1基因型影响硝普钠作用期间的前臂血流量（CC:AC:AA组的最大血流量分别为19.2±8.3、18.1±8.3和11.5±4.9 mL/min/100 mL；P = 0.022）。相比之下，氨甲酰磷酸合成酶1基因型对缓激
