阿弗门菌素酮亚甲基二肽类似物的合成及其对氨肽酶B和脑啡肽降解酶的抑制活性
Synthesis and inhibitory activities against aminopeptidase B and enkephalin-degrading enzymes of ketomethylene dipeptide analogues of arphamenines.
作者信息
García-López M T, González-Muñiz R, Hartoa J R, Gómez-Monterrey I, Pérez C, De Ceballos M L, López E, Del Río J
机构信息
Instituto de Química Médica, C.S.I.C., Madrid, Spain.
出版信息
Arch Pharm (Weinheim). 1992 Jan;325(1):3-8. doi: 10.1002/ardp.19923250103.
Three ketomethylene pseudodideptide analogues [(S)Lys psi(COCH2)(R and S)Phe (14 or 15 and 15 or 14) and (S)Lys psi(COCH2)(xi Trp (19)] of natural arphamenine A [(S)Arg psi(COCH2(R,S)Phe (1)] were easily prepared by a route involving two successive main reactions: a malonic ester alkylation with Z-protected lysine iodomethyl ketone and the introduction of a benzyl or (indol-3-yl)methyl moiety in position 2 of the resulting 4-ketodiester. The isomer of 1 with reversed sequence, (S)Phe psi(COCH2)(R,S)Arg (22) was synthesized by guanidylation and subsequent deprotection of Z-(S)Phe psi(COCH2)(R,S)Orn. The inhibitory effects of compounds 14, 15, 19, and 22, and the related ketomethylene dipeptides (S)Ala psi(COCH2)(R,S)Phe (3), (S)Phe psi(COCH2)(R,S)X [X = Ala (4), Orn (5)] and (S)Trp psi(COCH2)(R,S)Y [Y = Orn (6), Lys (7), Arg (8)] on aminopeptidase B (AP-B), and enkephalin-degrading enzymes [aminopeptidase N (APN) and neutral endopeptidase (NEP)] were compared with that of the model compound 1.
通过一条涉及两个连续主要反应的路线，很容易制备出天然阿弗马宁A [（S）-精氨酸ψ（COCH2）（R，S）-苯丙氨酸（1）]的三种酮亚甲基拟二肽类似物[（S）-赖氨酸ψ（COCH2）（R和S）-苯丙氨酸（14或15以及15或14）和（S）-赖氨酸ψ（COCH2）（ξ-色氨酸（19）]：用Z-保护的赖氨酸碘甲基酮进行丙二酸酯烷基化反应，以及在所得的4-酮二酯的2位引入苄基或（吲哚-3-基）甲基部分。通过对Z-（S）-苯丙氨酸ψ（COCH2）（R，S）-鸟氨酸进行胍基化和随后的脱保护反应，合成了序列相反的1的异构体（S）-苯丙氨酸ψ（COCH2）（R，S）-精氨酸（22）。将化合物14、15、19和22，以及相关的酮亚甲基二肽（S）-丙氨酸ψ（COCH2）（R，S）-苯丙氨酸（3）、（S）-苯丙氨酸ψ（COCH2）（R，S）-X [X = 丙氨酸（4）、鸟氨酸（5）]和（S）-色氨酸ψ（COCH2）（R，S）-Y [Y = 鸟氨酸（6）、赖氨酸（7）、精氨酸（8）]对氨肽酶B（AP-B）和脑啡肽降解酶[氨肽酶N（APN）和中性内肽酶（NEP）]的抑制作用与模型化合物1的抑制作用进行了比较。
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