Andalusian Stem Cell Bank, Centro de Investigación Biomédica, Consejería de Salud-Universidad de Granada, Granada, Spain.
Cancer Res. 2010 May 15;70(10):4185-94. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4640. Epub 2010 May 4.
Sarcomas have been modeled in mice by the expression of specific fusion genes in mesenchymal stem cells (MSC), supporting the concept that MSCs might be the target initiating cell in sarcoma. In this study, we evaluated the potential oncogenic effects of p53 and/or retinoblastoma (Rb) deficiency in MSC transformation and sarcomagenesis. We derived wild-type, p53(-/-), Rb(-/-), and p53(-/-)Rb(-/-) MSC cultures and fully characterized their in vitro growth properties and in vivo tumorigenesis capabilities. In contrast with wild-type MSCs, Rb(-/-), p53(-/-), and p53(-/-)Rb(-/-) MSCs underwent in vitro transformation and showed severe alterations in culture homeostasis. More importantly, p53(-/-) and p53(-/-)Rb(-/-) MSCs, but not Rb(-/-) MSCs, were capable of tumor development in vivo after injection into immunodeficient mice. p53(-/-) or p53(-/-)Rb(-/-) MSCs originated leiomyosarcoma-like tumors, linking this type of smooth muscle sarcoma to p53 deficiency in fat tissue-derived MSCs. Sca1+ and Sca1 low/- cell populations isolated from ex vivo-established, transformed MSC lines from p53(-/-)Rb(-/-) tumors showed identical sarcomagenesis potential, with 100% tumor penetrance and identical latency, tumor weight, and histologic profile. Our findings define the differential roles of p53 and Rb in MSC transformation and offer proof-of-principle that MSCs could provide useful tools to dissect the sarcoma pathogenesis.
肉瘤已在小鼠中通过间质干细胞（MSC）中特定融合基因的表达进行建模，支持这样的概念，即 MSC 可能是肉瘤起始细胞的靶细胞。在这项研究中，我们评估了 p53 和/或视网膜母细胞瘤（Rb）缺陷在 MSC 转化和肉瘤发生中的潜在致癌作用。我们衍生出野生型、p53(-/-)、Rb(-/-)和 p53(-/-)Rb(-/-) MSC 培养物，并充分表征了它们的体外生长特性和体内致瘤能力。与野生型 MSC 相比，Rb(-/-)、p53(-/-)和 p53(-/-)Rb(-/-)MSC 经历了体外转化，并显示出培养物内稳态的严重改变。更重要的是，p53(-/-)和 p53(-/-)Rb(-/-)MSC，但不是 Rb(-/-)MSC，能够在免疫缺陷小鼠体内发展为肿瘤。p53(-/-)或 p53(-/-)Rb(-/-)MSC 起源为平滑肌肉瘤样肿瘤，将这种类型的平滑肌肉瘤与脂肪组织衍生的 MSC 中的 p53 缺陷联系起来。从 p53(-/-)Rb(-/-)肿瘤体外建立的、转化的 MSC 系中分离出的 Sca1+和 Sca1low/-细胞群体显示出相同的致瘤潜能，具有 100%的肿瘤穿透率和相同的潜伏期、肿瘤重量和组织学特征。我们的研究结果定义了 p53 和 Rb 在 MSC 转化中的差异作用，并提供了原理证明，即 MSC 可作为用于剖析肉瘤发病机制的有用工具。
