Terry Fox Laboratory, British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada.
Blood. 2010 Sep 23;116(12):2112-21. doi: 10.1182/blood-2009-05-222471. Epub 2010 Jun 23.
Imatinib mesylate (IM) induces clinical remissions in chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML) patients but IM resistance remains a problem. We recently identified several features of CML CD34(+) stem/progenitor cells expected to confer resistance to BCR-ABL-targeted therapeutics. From a study of 25 initially chronic-phase patients, we now demonstrate that some, but not all, of these parameters correlate with subsequent clinical response to IM therapy. CD34(+) cells from the 14 IM nonresponders demonstrated greater resistance to IM than the 11 IM responders in colony-forming cell assays in vitro (P < .001) and direct sequencing of cloned transcripts from CD34(+) cells further revealed a higher incidence of BCR-ABL kinase domain mutations in the IM nonresponders (10%-40% vs 0%-20% in IM responders, P < .003). In contrast, CD34(+) cells from IM nonresponders and IM responders were not distinguished by differences in BCR-ABL or transporter gene expression. Interestingly, one BCR-ABL mutation (V304D), predicted to destabilize the interaction between p210(BCR-ABL) and IM, was detectable in 14 of 20 patients. T315I mutant CD34(+) cells found before IM treatment in 2 of 20 patients examined were preferentially amplified after IM treatment. Thus, 2 properties of pretreatment CML stem/progenitor cells correlate with subsequent response to IM therapy. Prospective assessment of these properties may allow improved patient management.
甲磺酸伊马替尼（IM）可诱导慢性期慢性髓性白血病（CML）患者的临床缓解，但 IM 耐药仍然是一个问题。我们最近确定了 CML CD34（+）干细胞/祖细胞的几个特征，这些特征预计会导致对 BCR-ABL 靶向治疗药物的耐药性。从对 25 例初诊慢性期患者的研究中，我们现在证明，这些参数中的一些而不是全部与随后对 IM 治疗的临床反应相关。与 11 例 IM 应答者相比，14 例 IM 无应答者的 CD34（+）细胞在体外集落形成细胞测定中对 IM 的耐药性更强（P<0.001），并且进一步对 CD34（+）细胞克隆转录本的直接测序显示，IM 无应答者中 BCR-ABL 激酶结构域突变的发生率更高（10%-40%比 IM 应答者的 0%-20%，P<0.003）。相比之下，IM 无应答者和 IM 应答者的 CD34（+）细胞在 BCR-ABL 或转运体基因表达上没有差异。有趣的是，在 20 例患者中有 14 例可检测到一种 BCR-ABL 突变（V304D），该突变预测会破坏 p210（BCR-ABL）与 IM 之间的相互作用。在 20 例检查的患者中，有 2 例在 IM 治疗前发现 T315I 突变的 CD34（+）细胞在 IM 治疗后被优先扩增。因此，预处理 CML 干细胞/祖细胞的 2 个特性与随后对 IM 治疗的反应相关。对这些特性的前瞻性评估可能会改善患者管理。
