新型连接单元连接区的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂揭示了对 HDAC4 和 HDAC5 的选择性特征，并且对耐药性癌细胞的活性得到改善。

Histone deacetylase (HDAC) inhibitors with a novel connecting unit linker region reveal a selectivity profile for HDAC4 and HDAC5 with improved activity against chemoresistant cancer cells.

机构信息

Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Heinrich Heine Universität , Universitätsstrasse 1, 40225 Düsseldorf, Germany.

出版信息

J Med Chem. 2013 Jan 24;56(2):427-36. doi: 10.1021/jm301254q. Epub 2013 Jan 8.

DOI:10.1021/jm301254q

PMID:23252603

Abstract

The synthesis and biological evaluation of new potent hydroxamate-based HDAC inhibitors with a novel alkoxyamide connecting unit linker region are described. Biological evaluation includes MTT and cellular HDAC assays on sensitive and chemoresistant cancer cell lines as well as HDAC profiling of selected compounds. Compound 19i (LMK235) (N-((6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl)oxy)-3,5-dimethylbenzamide) showed similar effects compared to vorinostat on inhibition of cellular HDACs in a pan-HDAC assay but enhanced cytotoxic effects against the human cancer cell lines A2780, Cal27, Kyse510, and MDA-MB231. Subsequent HDAC profiling yielded a novel HDAC isoform selectivity profile of 19i in comparison to vorinostat or trichostatin A (TSA). 19i shows nanomolar inhibition of HDAC4 and HDAC5, whereas vorinostat and TSA inhibit HDAC4 and HDAC5 in the higher micromolar range.

摘要

描述了具有新型烷氧基酰胺连接单元连接区的新型强效羟肟酸基 HDAC 抑制剂的合成和生物学评价。生物学评价包括对敏感和耐药癌细胞系的 MTT 和细胞 HDAC 测定，以及对选定化合物的 HDAC 分析。化合物 19i（LMK235）（N-((6-(羟基氨基)-6-氧代己基)氧基)-3,5-二甲基苯甲酰胺）在泛 HDAC 测定中对细胞 HDAC 的抑制作用与伏立诺他相似，但对人癌细胞系 A2780、Cal27、Kyse510 和 MDA-MB231 的细胞毒性作用增强。随后的 HDAC 分析显示，与伏立诺他或曲古抑菌素 A（TSA）相比，19i 具有新型的 HDAC 同工型选择性特征。19i 对 HDAC4 和 HDAC5 的抑制作用为纳摩尔级，而伏立诺他和 TSA 对 HDAC4 和 HDAC5 的抑制作用在较高的微摩尔范围内。