Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, Montréal, Québec, Canada.
Nat Struct Mol Biol. 2013 Jun;20(6):735-9. doi: 10.1038/nsmb.2572. Epub 2013 May 5.
Tristetraprolin (TTP) is an RNA-binding protein that controls the inflammatory response by limiting the expression of several proinflammatory cytokines. TTP post-transcriptionally represses gene expression by interacting with AU-rich elements (AREs) in 3' untranslated regions of target mRNAs and subsequently engenders their deadenylation and decay. TTP accomplishes these tasks, at least in part, by recruiting the multisubunit CCR4-NOT deadenylase complex to the mRNA. Here we identify an evolutionarily conserved C-terminal motif in human TTP that directly binds a central domain of CNOT1, a core subunit of the CCR4-NOT complex. A high-resolution crystal structure of the TTP-CNOT1 complex was determined, providing the first structural insight, to our knowledge, into an ARE-binding protein bound to the CCR4-NOT complex. Mutations at the CNOT1-TTP interface impair TTP-mediated deadenylation, demonstrating the significance of this interaction in TTP-mediated gene silencing.
Tristetraprolin (TTP) 是一种 RNA 结合蛋白，通过限制几种促炎细胞因子的表达来控制炎症反应。TTP 通过与靶 mRNA 3'非翻译区中的富含 AU 的元件 (AREs) 相互作用，在后转录水平抑制基因表达，并随后引发它们的腺苷酸化和降解。TTP 通过募集多亚基 CCR4-NOT 脱腺苷酸酶复合物到 mRNA 上来完成这些任务。在这里，我们鉴定了人 TTP 中一个保守的 C 端基序，该基序直接结合 CCR4-NOT 复合物的核心亚基 CNOT1 的中心结构域。我们确定了 TTP-CNOT1 复合物的高分辨率晶体结构，这是我们所知的第一个与 CCR4-NOT 复合物结合的 ARE 结合蛋白的结构见解。在 CNOT1-TTP 界面的突变会损害 TTP 介导的脱腺苷酸化，证明了这种相互作用在 TTP 介导的基因沉默中的重要性。
