Center for Immunology and Microbial Disease, Albany Medical College, 43 New Scotland Avenue, Albany, NY 12208, USA.
Retrovirology. 2013 Nov 18;10:138. doi: 10.1186/1742-4690-10-138.
HIV and SIV defeat antiviral proteins by usurping Cullin-RING E3 ubiquitin ligases (CRLs) and likely influence other cellular processes through these as well. HIV-2 viral protein X (Vpx) engages the cullin4-containing CRL4 complex to deplete the antiviral protein SAMHD1. Vif expressed by HIV-1 and HIV-2 taps a cullin5 ubiquitin ligase complex to mark the antiviral protein APOBEC3G for destruction. Viral Protein R of HIV-1 (Vpr) assembles with the CRL4 ubiquitin ligase complex to deplete uracil-N-glycosylase2 (UNG2). Covalent attachment of the ubiquitin-like protein side-chain NEDD8 functionally activates cullins which are common to all of these processes.
The requirement for neddylation in HIV-1 and HIV-2 infectivity was tested in the presence of APOBEC3G and SAMHD1 respectively. Further the need for neddylation in HIV-1 Vpr-mediated depletion of UNG2 was probed. Treatment with MLN4924, an adenosine sulfamate analog which hinders the NEDD8 activating enzyme NAE1, blocked neddylation of cullin4A (CUL4A). The inhibitor hindered HIV-1 infection in the presence of APOBEC3G, even when Vif was expressed, and it stopped HIV-2 infection in the presence of SAMHD1 and Vpx. Consistent with these findings, MLN4924 prevented Vpx-mediated depletion of SAMHD1 in macrophages infected with Vpx-expressing HIV-2, as well as HIV-1 Vif-mediated destruction of APOBEC3G. It also stemmed Vpr-mediated UNG2 elimination from cells infected with HIV-1.
Neddylation plays an important role in HIV-1 and HIV-2 infection. This observation is consistent with the essential parts that cullin-based ubiquitin ligases play in overcoming cellular anti-viral defenses.
HIV 和 SIV 通过篡夺 Cullin-RING E3 泛素连接酶（CRLs）来击败抗病毒蛋白，并且可能通过这些酶来影响其他细胞过程。HIV-2 病毒蛋白 X（Vpx）与包含 Cullin4 的 CRL4 复合物结合，以耗尽抗病毒蛋白 SAMHD1。HIV-1 和 HIV-2 表达的 Vif 利用 Cullin5 泛素连接酶复合物标记抗病毒蛋白 APOBEC3G 进行破坏。HIV-1 的病毒蛋白 R（Vpr）与 CRL4 泛素连接酶复合物组装，以耗尽尿嘧啶-N-糖基化酶 2（UNG2）。泛素样蛋白侧链 NEDD8 的共价连接在所有这些过程中均使 Cullin 功能激活。
在存在 APOBEC3G 和 SAMHD1 的情况下，分别测试了 NEDDylation 在 HIV-1 和 HIV-2 感染中的要求。进一步研究了 NEDDylation 在 HIV-1 Vpr 介导的 UNG2 耗竭中的作用。用 MLN4924 处理，一种阻碍 NEDD8 激活酶 NAE1 的腺苷磺酸盐类似物，可阻止 Cullin4A（CUL4A）的 NEDDylation。该抑制剂在存在 APOBEC3G 的情况下阻止了 HIV-1 的感染，即使表达了 Vif，并且在存在 SAMHD1 和 Vpx 的情况下阻止了 HIV-2 的感染。与这些发现一致，MLN4924 阻止了 Vpx 表达的 HIV-2 感染的巨噬细胞中 SAMHD1 的消耗，以及 HIV-1 Vif 介导的 APOBEC3G 的破坏。它还阻止了 HIV-1 感染的细胞中 Vpr 介导的 UNG2 消除。
NEDDylation 在 HIV-1 和 HIV-2 感染中起着重要作用。这一观察结果与 Cullin 基泛素连接酶在克服细胞抗病毒防御中的重要作用是一致的。
