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SYA013 类似物作为中等选择性 sigma-2（σ）配体的结构亲和力关系研究。

SYA 013 analogs as moderately selective sigma-2 (σ) ligands: Structure-affinity relationship studies.

机构信息

Division of Basic Pharmaceutical Sciences, Florida A&M University, College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Tallahassee, FL 32307, USA.

Division of Basic Pharmaceutical Sciences, Florida A&M University, College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Tallahassee, FL 32307, USA.

出版信息

Bioorg Med Chem. 2019 Jun 15;27(12):2421-2426. doi: 10.1016/j.bmc.2019.01.035. Epub 2019 Jan 31.

DOI:10.1016/j.bmc.2019.01.035
PMID:30737135
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6536313/
Abstract

Several lines of evidence suggest that selective sigma-2 (σ) ligands might be useful for the treatment of solid tumors. However, very few selective σ ligands have been identified. This study was aimed at identifying new selective σ receptor ligands using a previously identified agent, SYA 013 as a lead. Four groups, homopiperazine, piperazine, tropane and selected oxime analogs of the homopiperazines were identified, synthesized and subsequently screened at the σ and σ receptors. The results demonstrate that these scaffolds can be modified to obtain selective σ receptor ligands. 1-(5-Chloropyridin-2-yl)-4-(3-((4-fluorophenyl)thio)propyl)-1,4-diazepane, 7 and 3-(4-chlorophenyl)-8-(3-((2-fluorophenyl)thio)propyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol, 21 were identified as the highest binding affinity ligands (σKi = 2.2 nM) and (4-(4-(5-chloropyridin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl)-1-(4-fluorophenyl)-butan-1-one oxime, 22 as a high affinity and the most selective ligand for the σ receptor (σKi/σKi = 41.8).

摘要

有几条证据表明，选择性西格玛-2（σ）配体可能对治疗实体瘤有用。然而，已经鉴定出的选择性σ配体非常少。本研究旨在使用先前鉴定的一种试剂 SYA 013 作为先导化合物，鉴定新的选择性σ受体配体。鉴定、合成了 4 组同哌嗪、哌嗪、托烷和同哌嗪的选定肟类似物，并随后在 σ 和 σ 受体上进行了筛选。结果表明，这些支架可以进行修饰以获得选择性σ受体配体。1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(3-((4-氟苯基)硫基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷，7 和 3-(4-氯苯基)-8-(3-((2-氟苯基)硫基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇，21 被鉴定为具有最高结合亲和力的配体（σKi = 2.2 nM）和（4-（4-（5-氯吡啶-2-基）-1,4-二氮杂环庚烷-1-基）-1-（4-氟苯基）-丁-1-酮肟，22 作为高亲和力和最选择性的 σ 受体配体（σKi / σKi = 41.8）。

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