Murray Jessica L, Mercer Susan L, Jackson Klarissa D
Department of Pharmaceutical Sciences, Lipscomb University College of Pharmacy and Health Sciences, Nashville, TN, USA.
Department of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.
Xenobiotica. 2020 Feb;50(2):209-222. doi: 10.1080/00498254.2019.1599465. Epub 2019 Apr 24.
哌替啶是一种阿片类镇痛药,可通过去甲基化形成神经毒性代谢产物去甲哌替啶。先前的研究表明,哌替啶的去甲基化由细胞色素P450 2B6(CYP2B6)、CYP3A4和CYP2C19催化。
本研究的目的是检查细胞色素P450对哌替啶去甲基化的相对贡献,并评估基因多态性对去甲哌替啶生成的影响。使用重组P450酶、选择性化学抑制剂、酶动力学测定以及与个体基因分型的人肝微粒体进行相关性分析来开展实验。
重组CYP2B6和CYP2C19对哌替啶去甲基化的催化效率(/)相似,但CYP3A4的催化效率明显较低。
在个体基因分型的人肝微粒体中,去甲哌替啶的形成与CYP2C19活性(-美芬妥因4-羟化)显著相关。
CYP2C19抑制剂(+)- - 3-苄基尼凡诺和CYP3A抑制剂酮康唑可显著降低具有高CYP2C19活性的个体供体微粒体中去甲哌替啶的生成,而CYP2C19活性较低的供体对酮康唑的抑制敏感,但对苄基尼凡诺不敏感。
这些发现表明,CYP3A4、CYP2B6和CYP2C19参与哌替啶去甲基化的相对程度取决于个体人肝微粒体样品中的酶活性。CYP2C19可能是CYP2C19活性高的个体中去甲哌替啶生成的重要贡献者,但其他因素会影响个体间代谢产物的积累。