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用酰基腙和硒吩取代芳酰胺连接的脊柱残基的生物等排替换，作为一种设计策略，用于新型二苯并[B,D]噻吩酮衍生物作为 I 型 1/2 p38α MAP 激酶抑制剂。

Bioisosteric Replacement of Arylamide-Linked Spine Residues with -Acylhydrazones and Selenophenes as a Design Strategy to Novel Dibenzosuberone Derivatives as Type I 1/2 p38α MAP Kinase Inhibitors.

机构信息

Laboratory of Evaluation and Synthesis of Bioactive Substances (LASSBio), Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ), 21944-971 Rio de Janeiro, Brazil.

Graduate Program of Chemistry (PGQu), Chemistry Institute, UFRJ, 21941-909 Rio de Janeiro, Brazil.

出版信息

J Med Chem. 2020 Jul 9;63(13):7347-7354. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00508. Epub 2020 Jun 11.

DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00508
PMID:32462866
Abstract

The recent disclosure of type I 1/2 inhibitors for p38α MAPK demonstrated how the stabilization of the R-spine can be used as a strategy to greatly increase the target residence time (TRT) of inhibitors. Herein, for the first time, we describe -acylhydrazone and selenophene residues as spine motifs, yielding metabolically stable inhibitors with high potency on enzymatic, NanoBRET, and whole blood assays, improved metabolic stability, and prolonged TRT.

摘要

最近公布的 p38α MAPK 的 I 型 1/2 抑制剂表明，如何稳定 R-螺旋可以作为一种策略，极大地增加抑制剂的靶标停留时间（TRT）。在此，我们首次将酰腙和硒吩残基描述为螺旋基序，产生代谢稳定的抑制剂，在酶、NanoBRET 和全血测定中具有高活性，改善了代谢稳定性，并延长了 TRT。

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