抑制肿瘤细胞乳酸生成信号通路可通过巨噬细胞吞噬作用根除小鼠PTEN/p53缺陷型侵袭性前列腺癌。

Suppression of tumor cell lactate-generating signaling pathways eradicates murine PTEN/p53-deficient aggressive-variant prostate cancer via macrophage phagocytosis.

作者信息

Chaudagar Kiranj, Hieromnimon Hanna M, Kelley Anne, Labadie Brian, Shafran Jordan, Rameshbabu Srikrishnan, Drovetsky Catherine, Bynoe Kaela, Solanki Ani, Markiewicz Erica, Fan Xiaobing, Loda Massimo, Patnaik Akash

机构信息

Section of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL, USA.

Animal Resource Center, University of Chicago, Chicago, IL, USA.

出版信息

bioRxiv. 2023 May 23:2023.05.23.540590. doi: 10.1101/2023.05.23.540590.

PURPOSE

PTEN loss-of-function/PI3K pathway hyperactivation occurs in ∼50% of metastatic, castrate-resistant prostate cancer patients, resulting in poor therapeutic outcomes and resistance to immune checkpoint inhibitors across multiple malignancies. Our prior studies in prostate-specific PTEN/p53-deleted genetically engineered mice (Pb-Cre;PTEN Trp53 GEM) with aggressive-variant prostate cancer (AVPC) demonstrated feedback Wnt/β-catenin signaling activation in 40% mice resistant to androgen deprivation therapy (ADT)/PI3K inhibitor (PI3Ki)/PD-1 antibody (aPD-1) combination, resulting in restoration of lactate cross-talk between tumor-cells and tumor-associated macrophages (TAM), histone lactylation (H3K18lac) and phagocytic suppression within TAM. Here, we targeted immunometabolic mechanism(s) of resistance to ADT/PI3Ki/aPD-1 combination, with the goal of durable tumor control in PTEN/p53-deficient PC.

EXPERIMENTAL DESIGN

Pb-Cre;PTEN Trp53 GEM were treated with either ADT (degarelix), PI3Ki (copanlisib), aPD-1, MEK inhibitor (trametinib) or Porcupine inhibitor (LGK 974) as single agents or their combinations. MRI was used to monitor tumor kinetics and immune/proteomic profiling/ co-culture mechanistic studies were performed on prostate tumors or established GEM-derived cell lines.

RESULTS

We tested whether Wnt/β-catenin pathway inhibition with LGK 974 addition to degarelix/copanlisib/aPD-1 therapy enhances tumor control in GEM, and observed resistance due to feedback activation of MEK signaling. Based on our observation that degarelix/aPD-1 treatment resulted in partial inhibition of MEK signaling, we substituted trametinib for degarelix/aPD-1 treatment, and observed a durable tumor growth control of PI3Ki/MEKi/PORCNi in 100% mice via H3K18lac suppression and complete TAM activation within TME.

CONCLUSIONS

Abrogation of lactate-mediated cross-talk between cancer cells and TAM results in durable ADT-independent tumor control in PTEN/p53-deficient AVPC, and warrants further investigation in clinical trials.

STATEMENT OF TRANSLATIONAL RELEVANCE

PTEN loss-of-function occurs in ∼50% of mCRPC patients, and associated with poor prognosis, and immune checkpoint inhibitor resistance across multiple malignancies. Our prior studies have demonstrated that ADT/PI3Ki/PD-1 triplet combination therapy controls PTEN/p53-deficient PC in 60% of mice via enhancement of TAM phagocytosis. Here, we discovered that resistance to ADT/PI3K/PD-1 therapy occurred via restoration of lactate production via feedback Wnt/MEK signaling following treatment with PI3Ki, resulting in inhibition of TAM phagocytosis. Critically, co-targeting of PI3K/MEK/Wnt signaling pathways using an intermittent dosing schedule of corresponding targeted agents resulted in complete tumor control and significantly prolonged survival without significant long-term toxicity. Collectively, our findings provide "proof-of-concept" that targeting lactate as a macrophage phagocytic checkpoint controls growth of murine PTEN/p53-deficient PC and warrant further investigation in AVPC clinical trials.

目的

约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌患者存在PTEN功能缺失/PI3K通路过度激活，导致治疗效果不佳且对多种恶性肿瘤的免疫检查点抑制剂产生耐药性。我们之前对患有侵袭性变异前列腺癌（AVPC）的前列腺特异性PTEN/p53缺失基因工程小鼠（Pb-Cre；PTEN Trp53 GEM）的研究表明，在40%对雄激素剥夺疗法（ADT）/PI3K抑制剂（PI3Ki）/PD-1抗体（aPD-1）联合治疗耐药的小鼠中，Wnt/β-连环蛋白信号通路被反馈激活，导致肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之间的乳酸串扰恢复、组蛋白乳酸化（H3K18lac）以及TAM内的吞噬抑制。在此，我们针对ADT/PI3Ki/aPD-1联合治疗的免疫代谢耐药机制，目标是在PTEN/p53缺陷型前列腺癌中实现持久的肿瘤控制。

实验设计

用ADT（地加瑞克）、PI3Ki（库潘尼西）、aPD-1、MEK抑制剂（曲美替尼）或Porcupine抑制剂（LGK 974）作为单一药物或其组合治疗Pb-Cre；PTEN Trp53 GEM。使用MRI监测肿瘤动力学，并对前列腺肿瘤或已建立的源自GEM的细胞系进行免疫/蛋白质组学分析/共培养机制研究。

结果

我们测试了在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中