Department of Neurology, Laboratory of Neurodegenerative Disorders, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China.
Eur J Neurol. 2023 Oct;30(10):3079-3089. doi: 10.1111/ene.15973. Epub 2023 Jul 18.
Haploinsufficiency of TANK-binding kinase 1 (TBK1) loss-of-function (LoF) variants has been shown to be pathogenic in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). However, the genetic spectrum of TBK1 and clinical features of ALS patients with TBK1 variants remain largely unknown in Asians.
Genetic analysis was performed on 2011 Chinese ALS patients. Software was used to predict the deleteriousness of missense variants in TBK1. In addition, PubMed, Embase and Web of Science were searched for related literature.
Twenty-six TBK1 variants were identified in 33 of 2011 ALS patients, including six novel LoF variants (0.3%) and 20 rare missense variants, 12 of which were predicted to be deleterious (0.6%). In addition to TBK1 variants, 11 patients had other ALS-related gene variants. Forty-two previous studies found that the frequency of TBK1 variants was 1.81% in ALS/FTD patients. The frequency of TBK1 LoF variants in ALS was 0.5% (Asians 0.4%; Caucasian 0.6%) and that of missense variants was 0.8% (Asians 1.0%; Caucasian 0.8%). ALS patients with TBK1 LoF variants affecting the kinase domain had a significantly younger age of onset than patients carrying LoF variants affecting the coiled coil domains CCD1 and CCD2. FTD has a frequency of 10% in Caucasian ALS patients with TBK1 LoF variants, which was not found in our cohort.
Our study expanded the genotypic spectrum of ALS patients with TBK1 variants and found that the clinical manifestations of TBK1 carriers are diverse.
TANK 结合激酶 1（TBK1）功能丧失（LoF）变异的杂合子缺失已被证明与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）有关。然而，TBK1 的遗传谱以及具有 TBK1 变异的 ALS 患者的临床特征在亚洲人中仍然知之甚少。
对 2011 年的 2011 名中国 ALS 患者进行了基因分析。使用软件预测了 TBK1 中错义变异的有害性。此外，还在 PubMed、Embase 和 Web of Science 上搜索了相关文献。
在 2011 名 ALS 患者中的 33 名患者中发现了 26 个 TBK1 变异，包括 6 个新的 LoF 变异（0.3%）和 20 个罕见的错义变异，其中 12 个被预测为有害（0.6%）。除了 TBK1 变异外，11 名患者还具有其他 ALS 相关基因变异。42 项先前的研究发现，TBK1 变异在 ALS/FTD 患者中的频率为 1.81%。ALS 中 TBK1 LoF 变异的频率为 0.5%（亚洲人 0.4%；白种人 0.6%），错义变异的频率为 0.8%（亚洲人 1.0%；白种人 0.8%）。影响激酶结构域的 TBK1 LoF 变异的 ALS 患者的发病年龄明显小于携带影响卷曲螺旋结构域 CCD1 和 CCD2 的 LoF 变异的患者。在具有 TBK1 LoF 变异的白种人 ALS 患者中，FTD 的频率为 10%，但在我们的队列中未发现。
本研究扩展了具有 TBK1 变异的 ALS 患者的基因型谱，并发现 TBK1 携带者的临床表现多种多样。
