MEK 抑制对 BRAF/MEK 抑制剂联合治疗 -突变黑色素瘤的贡献：COLUMBUS 试验的随机、开放标签、III 期研究的第 2 部分。
Contribution of MEK Inhibition to BRAF/MEK Inhibitor Combination Treatment of -Mutant Melanoma: Part 2 of the Randomized, Open-Label, Phase III COLUMBUS Trial.
机构信息
Melanoma Unit, Cancer Immunotherapy and Innovative Therapies, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale, Naples, Italy.
Department of Dermatology, University Hospital Zürich Skin Cancer Center, Zürich, Switzerland.
出版信息
J Clin Oncol. 2023 Oct 10;41(29):4621-4631. doi: 10.1200/JCO.22.02322. Epub 2023 Jul 28.
PURPOSE
In COLUMBUS part 1, patients with advanced -mutant melanoma were randomly assigned 1:1:1 to encorafenib 450 mg once daily plus binimetinib 45 mg twice a day (COMBO450), vemurafenib 960 mg twice a day, or encorafenib 300 mg once daily (ENCO300). As previously reported, COMBO450 improved progression-free survival (PFS) versus vemurafenib (part 1 primary end point) and ENCO300 (part 1 key secondary end point; not statistically significant). Part 2, requested by the US Food and Drug Administration, evaluated the contribution of binimetinib by maintaining the same encorafenib dosage in the combination (encorafenib 300 mg once daily plus binimetinib 45 mg twice daily [COMBO300]) and ENCO300 arms.
METHODS
In part 2, patients were randomly assigned 3:1 to COMBO300 or ENCO300. ENCO300 (parts 1 and 2) data were combined, per protocol, for PFS analysis (key secondary end point) by a blinded independent review committee (BIRC). Other analyses included overall response rate (ORR), overall survival, and safety.
RESULTS
Two hundred fifty-eight patients received COMBO300, and 86 received ENCO300. Per protocol, ENCO300 arms (parts 1 and 2 combined) were also evaluated (n = 280). The median follow-up for ENCO300 was 40.8 months (part 1) and 57.1 months (part 2). The median PFS (95% CI) was 12.9 months (10.9 to 14.9) for COMBO300 versus 9.2 months (7.4 to 11.1) for ENCO300 (parts 1 and 2) and 7.4 months (5.6 to 9.2) for ENCO300 (part 2). The hazard ratio (95% CI) for COMBO300 was 0.74 (0.60 to 0.92; two-sided = .003) versus ENCO300 (parts 1 and 2). The ORR by BIRC (95% CI) was 68% (62 to 74) and 51% (45 to 57) for COMBO300 and ENCO300 (parts 1 and 2), respectively. COMBO300 had greater relative dose intensity and fewer grade 3/4 adverse events than ENCO300.
CONCLUSION
COMBO300 improved PFS, ORR, and tolerability compared with ENCO300, confirming the contribution of binimetinib to efficacy and safety.
目的
在 COLUMBUS 研究的第 1 部分中，晚期突变型黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配至康奈非尼 450 mg 每日一次加比美替尼 45 mg 每日两次（COMBO450）、维莫非尼 960 mg 每日两次或康奈非尼 300 mg 每日一次（ENCO300）治疗。正如之前报道的那样，COMBO450 改善了无进展生存期（PFS）（第 1 部分的主要终点）和 ENCO300（第 1 部分的关键次要终点；无统计学意义）。第 2 部分是根据美国食品和药物管理局的要求进行的，通过在联合治疗中维持相同的康奈非尼剂量（康奈非尼 300 mg 每日一次加比美替尼 45 mg 每日两次[COMBO300]）和 ENCO300 臂来评估比美替尼的作用。
方法
在第 2 部分中，患者以 3:1 的比例随机分配至 COMBO300 或 ENCO300。按照方案，通过盲法独立审查委员会（BIRC）对联合治疗（COMBO300）和 ENCO300 臂（第 1 部分和第 2 部分）的无进展生存期（PFS）（关键次要终点）进行了合并分析。其他分析包括总缓解率（ORR）、总生存期和安全性。
结果
258 例患者接受了 COMBO300 治疗，86 例患者接受了 ENCO300 治疗。根据方案，对接受联合治疗（第 1 部分和第 2 部分）的 280 例患者进行了评估。ENCO300 臂的中位随访时间为 40.8 个月（第 1 部分）和 57.1 个月（第 2 部分）。COMBO300 的中位 PFS（95%CI）为 12.9 个月（10.9 至 14.9），而 ENCO300（第 1 部分和第 2 部分）的中位 PFS 为 9.2 个月（7.4 至 11.1），ENCO300（第 2 部分）的中位 PFS 为 7.4 个月（5.6 至 9.2）。COMBO300 的风险比（95%CI）为 0.74（0.60 至 0.92；双侧=.003），与 ENCO300（第 1 部分和第 2 部分）相比。BIRC 评估的 ORR（95%CI）分别为 68%（62 至 74）和 51%（45 至 57），COMBO300 和 ENCO300（第 1 部分和第 2 部分）。COMBO300 的相对剂量强度更高，3/4 级不良事件发生率低于 ENCO300。
结论
与 ENCO300 相比，COMBO300 改善了 PFS、ORR 和耐受性，证实了比美替尼对疗效和安全性的贡献。
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