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发现并研究新型 2-取代 N-哌啶基吲哚基孤啡肽阿片受体配体的结构-活性关系。

Discovery and structure-activity relationships (SAR) of a novel class of 2-substituted N-piperidinyl indole-based nociceptin opioid receptor ligands.

机构信息

Astraea Therapeutics, LLC, 320 Logue Ave, Suite 142, Mountain View, CA 94043, USA.

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出版信息

Bioorg Med Chem. 2023 Sep 7;92:117421. doi: 10.1016/j.bmc.2023.117421. Epub 2023 Jul 21.

Abstract

The development of SAR around substituted N-piperidinyl indole-based nociceptin opioid receptor (NOP) ligands led to the discovery of a novel series of 2-substituted N-piperidinyl indoles that provide both selective NOP full agonists and bifunctional NOP full agonists-μ opioid (MOP) receptor partial agonists. 2-substituted N-piperidinyl indoles have improved potency at the NOP receptor and are NOP full agonists, compared to our previously reported 3-substituted N-piperidinyl indoles that are selective NOP partial agonists. SAR in this series of 2-substituted N-piperidinyl indoles shows that 2-substitution versus 3-substitution on the indole moiety affects their intrinsic activity and opioid receptor selectivity. Molecular docking of these 2-substituted N-piperidinyl indoles in an active-state NOP homology model and MOP receptor structures provides a rationale for the differences observed in the binding, functional profiles and selectivity of 2-substituted versus 3-substituted N-piperidinyl indoles.

摘要

取代的 N-哌啶基吲哚基孤啡肽(opioid)受体(NOP)配体周围 SAR 的发展导致了一系列新型 2-取代的 N-哌啶基吲哚的发现,这些化合物既提供了选择性 NOP 完全激动剂,又提供了双功能 NOP 完全激动剂-μ 阿片受体(MOP)受体部分激动剂。与我们之前报道的 3-取代的 N-哌啶基吲哚相比,2-取代的 N-哌啶基吲哚在 NOP 受体上具有更高的效力,并且是 NOP 完全激动剂,3-取代的 N-哌啶基吲哚是选择性 NOP 部分激动剂。该系列 2-取代的 N-哌啶基吲哚中的 SAR 表明,吲哚部分的 2-取代与 3-取代会影响它们的内在活性和阿片受体选择性。这些 2-取代的 N-哌啶基吲哚在活性 NOP 同源模型和 MOP 受体结构中的分子对接为观察到的 2-取代与 3-取代的 N-哌啶基吲哚在结合、功能特性和选择性方面的差异提供了依据。

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