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减毒的 IL-2 突变体利用 TCR 信号增强调节性 T 细胞的内稳态和反应。

Attenuated IL-2 muteins leverage the TCR signal to enhance regulatory T cell homeostasis and response .

机构信息

Amgen Research, Amgen Inc., South San Francisco, CA, United States.

Amgen Research, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, United States.

出版信息

Front Immunol. 2023 Sep 22;14:1257652. doi: 10.3389/fimmu.2023.1257652. eCollection 2023.

DOI:10.3389/fimmu.2023.1257652
PMID:37809101
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10556740/
Abstract

Interleukin-2 (IL-2), along with T-cell receptor (TCR) signaling, are required to control regulatory T cell (Treg) homeostasis and function . Due to the heightened sensitivity to IL-2, Tregs retain the ability to respond to low-dose or attenuated forms of IL-2, as currently being developed for clinical use to treat inflammatory diseases. While attenuated IL-2 increases Treg selectivity, the question remains as to whether a weakened IL-2 signal sufficiently enhances Treg suppressive function(s) toward disease modification. To understand this question, we characterized the activity and transcriptomic profiles of two different attenuated IL-2 muteins in comparison with wildtype (WT) IL-2. Our study showed that, in addition to favoring Tregs, the attenuated muteins induced disproportionately robust effects on Treg activation and conversion to effector Treg (eTreg) phenotype. Our data furthermore suggested that Tregs activated by attenuated IL-2 muteins showed reduced dependence on TCR signal, at least in part due to the enhanced ability of IL-2 muteins to amplify the TCR signal . These results point to a new paradigm wherein IL-2 influences Tregs' sensitivity to antigenic signal, and that the combination effect may be leveraged for therapeutic use of attenuated IL-2 muteins.

摘要

白细胞介素 2（IL-2）与 T 细胞受体（TCR）信号一起，是控制调节性 T 细胞（Treg）稳态和功能所必需的。由于对 IL-2 的高度敏感，Tregs 保留了对低剂量或减弱形式的 IL-2 的反应能力，目前正在开发用于临床治疗炎症性疾病。虽然减弱的 IL-2 增加了 Treg 的选择性，但问题仍然是，减弱的 IL-2 信号是否足以增强 Treg 抑制功能，从而达到疾病修饰的目的。为了理解这个问题，我们比较了两种不同的减弱的 IL-2 突变体与野生型（WT）IL-2 的活性和转录组谱。我们的研究表明，除了有利于 Tregs 之外，减弱的突变体还对 Treg 的激活和向效应性 Treg（eTreg）表型的转化产生了不成比例的强烈影响。我们的数据进一步表明，由减弱的 IL-2 突变体激活的 Tregs 对 TCR 信号的依赖性降低，至少部分原因是 IL-2 突变体增强了放大 TCR 信号的能力。这些结果指出了一个新的范例，即 IL-2 影响 Tregs 对抗原信号的敏感性，并且组合效应可能被用于减弱的 IL-2 突变体的治疗用途。

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