Center for Medical Bioinformatics, Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo, São Paulo, São Paulo, Brazil.
Graduate Program in Microbiology and Immunology, Federal University of São Paulo, São Paulo, São Paulo, Brazil.
Muscle Nerve. 2024 Oct;70(4):862-872. doi: 10.1002/mus.28230. Epub 2024 Aug 9.
INTRODUCTION/AIMS: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) may be familial or sporadic, and twin studies have revealed that even sporadic forms have a significant genetic component. Variants in 55 nuclear genes have been associated with ALS and although mitochondrial dysfunction is observed in ALS, variants in mitochondrial genomes (mitogenomes) have not yet been tested for association with ALS. The aim of this study was to determine whether mitogenome variants are associated with ALS.
We conducted a genome-wide association study (GWAS) in mitogenomes of 1965 ALS patients and 2547 controls.
We identified 51 mitogenome variants with p values <10, of which 13 had odds ratios (ORs) >1, in genes RNR1, ND1, CO1, CO3, ND5, ND6, and CYB, while 38 variants had OR <1 in genes RNR1, RNA2, ND1, ND2, CO2, ATP8, ATP6, CO3, ND3, ND4, ND5, ND6, and CYB. The frequencies of haplogroups H, U, and L, the most frequent in our ALS data set, were the same in different onset sites (bulbar, limb, spinal, and axial). Also, intra-haplogroup GWAS revealed unique ALS-associated variants in haplogroups L and U.
Our study shows that mitogenome single nucleotide variants (SNVs) are associated with ALS and suggests that these SNVs could be included in routine genetic testing for ALS and that mitochondrial replacement therapy has the potential to serve as a basis for ALS treatment.
简介/目的：肌萎缩侧索硬化症（ALS）可能是家族性或散发性的，双胞胎研究表明，即使是散发性形式也具有显著的遗传成分。已有 55 个核基因的变体与 ALS 相关，尽管在 ALS 中观察到线粒体功能障碍，但尚未对线粒体基因组（线粒体基因组）的变体进行与 ALS 相关的检测。本研究旨在确定线粒体变体是否与 ALS 相关。
我们对 1965 名 ALS 患者和 2547 名对照的线粒体基因组进行了全基因组关联研究（GWAS）。
我们在 RNR1、ND1、CO1、CO3、ND5、ND6 和 CYB 基因中发现了 51 个具有 p 值<10 的线粒体变体，其中 13 个具有大于 1 的比值比（OR），而 38 个具有小于 1 的 OR 在 RNR1、RNA2、ND1、ND2、CO2、ATP8、ATP6、CO3、ND3、ND4、ND5、ND6 和 CYB 基因中。在我们的 ALS 数据集最常见的 H、U 和 L 单倍群的频率在不同的起始部位（延髓、肢体、脊髓和轴）相同。此外，在同单倍群的 GWAS 中，在单倍群 L 和 U 中发现了独特的与 ALS 相关的变体。
我们的研究表明，线粒体单核苷酸变体（SNV）与 ALS 相关，并表明这些 SNV 可以纳入 ALS 的常规基因检测中，而线粒体替代疗法有可能成为 ALS 治疗的基础。
