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VU6007496 的发现：M 阳性变构调节剂候补药物开发所面临的挑战。

Discovery of VU6007496: Challenges in the Development of an M Positive Allosteric Modulator Backup Candidate.

机构信息

Warren Center for Neuroscience Drug Discovery, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee 37232, United States.

Department of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee 37232, United States.

出版信息

ACS Chem Neurosci. 2024 Sep 18;15(18):3421-3433. doi: 10.1021/acschemneuro.4c00508. Epub 2024 Aug 28.

DOI:10.1021/acschemneuro.4c00508
PMID:39197083
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11413853/
Abstract

Herein we report progress toward a backup clinical candidate to the M positive allosteric modulator (PAM) VU319/ACP-319. Scaffold-hopping from the pyrrolo[2,3-]pyridine-based M PAM VU6007477 to isomeric pyrrolo[3,2-]pyridine and thieno[3,2-]pyridine congeners identified several backup contenders. Ultimately, VU6007496, a pyrrolo[3,2-]pyridine, advanced into late stage profiling, only to be plagued with unanticipated, species-specific metabolism and active/toxic metabolites which were identified in our phenotypic seizure liability screen, preventing further development. However, VU6007496 proved to be a highly selective and CNS penetrant M PAM, with minimal agonism, that displayed excellent multispecies IV/PO pharmacokinetics (PK), CNS penetration, no induction of long-term depression (or cholinergic toxicity) and robust efficacy in novel object recognition (minimum effective dose = 3 mg/kg p.o.). Thus, VU6007496 can serve as another valuable tool compound in rats and nonhuman primates, but not mouse, to study selective M activation.

摘要

在此，我们报告了向 M 正变构调节剂 (PAM) VU319/ACP-319 的候补临床候选药物取得的进展。从基于吡咯并[2,3-]吡啶的 M PAM VU6007477 到异构吡咯并[3,2-]吡啶和噻吩并[3,2-]吡啶同系物的支架跳跃确定了几个候补者。最终，吡咯并[3,2-]吡啶 VU6007496 进入了后期的研究，但由于在我们的表型癫痫易感性筛选中发现了意外的、种特异性的代谢和活性/毒性代谢物，该化合物的进一步开发受到了阻碍。然而，VU6007496 被证明是一种高度选择性和中枢神经系统穿透性的 M PAM，具有最小的激动作用，显示出优异的多物种 IV/PO 药代动力学 (PK)、中枢神经系统穿透性、无长期抑郁 (或胆碱能毒性) 诱导作用，以及在新物体识别中具有强大的疗效 (最小有效剂量=3mg/kg po)。因此，VU6007496 可以作为另一种有价值的工具化合物，在大鼠和非人类灵长类动物中研究选择性 M 激活，而在小鼠中则不行。

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