China CDC Key Laboratory of Environment and Population Health, National Institute of Environmental Health, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100021, China; National Institute for Occupational Health and Poison Control, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China.
National Institute for Occupational Health and Poison Control, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China.
J Hazard Mater. 2024 Dec 5;480:135844. doi: 10.1016/j.jhazmat.2024.135844. Epub 2024 Sep 16.
Systematic studies on the associations between co-exposure to multiple metals and chronic kidney disease (CKD), as well as the underlying mechanisms, remain insufficient. This study aimed to provide a comprehensive perspective on the risk of CKD induced by multiple metal co-exposures through the integration of occupational epidemiology and adverse outcome pathway (AOP). The study participants included 401 male mine workers whose blood metal, β2-microglobulin (β2-MG), and cystatin C (Cys-C) levels were measured. Generalized linear models (GLMs), quantile g-computation models (qgcomp), least absolute shrinkage and selection operator (LASSO), and bayesian kernel machine regression (BKMR) were utilized to identify critical nephrotoxic metals. The mean concentrations of lead, cadmium, mercury, arsenic, and manganese were 191.93, 3.92, 4.66, 3.11, 11.35, and 16.33 µg/L, respectively. GLM, LASSO, qgcomp, and BKMR models consistently identified lead, cadmium, mercury, and arsenic as the primary contributors to kidney toxicity. Based on our epidemiological analysis, we used a computational toxicology method to construct a chemical-genetic-phenotype-disease network (CGPDN) from the Comparative Toxicogenomics Database (CTD), DisGeNET, and GeneCard databases, and further linked key events (KEs) related to kidney toxicity from the AOP-Wiki and PubMed databases. Finally, an AOP framework of multiple metals was constructed by integrating the common molecular initiating events (reactive oxygen species) and KEs (MAPK signaling pathway, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, DNA damage, inflammation, hypertension, cell death, and kidney toxicity). This is the first AOP network to elucidate the internal association between multiple metal co-exposures and CKD, providing a crucial basis for the risk assessment of multiple metal co-exposures.
系统研究多种金属共同暴露与慢性肾脏病（CKD）之间的关联及其潜在机制仍然不足。本研究旨在通过职业流行病学和不良结局途径（AOP）的整合，为多种金属共同暴露引起的 CKD 风险提供全面的视角。研究对象为 401 名男性矿工，测量了他们的血液金属、β2-微球蛋白（β2-MG）和胱抑素 C（Cys-C）水平。利用广义线性模型（GLM）、分位数 g 计算模型（qgcomp）、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）以及贝叶斯核机器回归（BKMR）来识别关键的肾毒性金属。铅、镉、汞、砷和锰的平均浓度分别为 191.93、3.92、4.66、3.11、11.35 和 16.33µg/L。GLM、LASSO、qgcomp 和 BKMR 模型一致认为铅、镉、汞和砷是导致肾脏毒性的主要因素。基于我们的流行病学分析，我们使用计算毒理学方法，从比较毒理学基因组数据库（CTD）、DisGeNET 和 GeneCard 数据库构建了一个化学-遗传-表型-疾病网络（CGPDN），并进一步从 AOP-Wiki 和 PubMed 数据库中链接了与肾脏毒性相关的关键事件（KEs）。最后，通过整合比较毒理学基因组数据库（CTD）、DisGeNET 和 GeneCard 数据库构建了一个化学-遗传-表型-疾病网络（CGPDN），并进一步从 AOP-Wiki 和 PubMed 数据库中链接了与肾脏毒性相关的关键事件（KEs）。最后，通过整合比较毒理学基因组数据库（CTD）、DisGeNET 和 GeneCard 数据库构建了一个化学-遗传-表型-疾病网络（CGPDN），并进一步从 AOP-Wiki 和 PubMed 数据库中链接了与肾脏毒性相关的关键事件（KEs）。最后，通过整合比较毒理学基因组数据库（CTD）、DisGeNET 和 GeneCard 数据库构建了一个化学-遗传-表型-疾病网络（CGPDN），并进一步从 AOP-Wiki 和 PubMed 数据库中链接了与肾脏毒性相关的关键事件（KEs）。最后，通过整合比较毒理学基因组数据库（CTD）、DisGeNET 和 GeneCard 数据库构建了一个化学-遗传-表型-疾病网络（CGPDN），并进一步从 AOP-Wiki 和 PubMed 数据库中链接了与肾脏毒性相关的关键事件（KEs）。最后，通过整合比较毒理学基因组数据库（CTD）、DisGeNET 和 GeneCard 数据库构建了一个化学-遗传-表型-疾病网络（CGPDN），并进一步从 AOP-Wiki 和 PubMed 数据库中链接了与肾脏毒性相关的关键事件（KEs）。最后，通过整合比较毒理学基因组数据库（CTD）、DisGeNET 和 GeneCard 数据库构建了一个化学-遗传-表型-疾病网络（CGPDN），并进一步从 AOP-Wiki 和 PubMed 数据库中链接了与肾脏毒性相关的关键事件（KEs）。
这是第一个阐明多种金属共同暴露与 CKD 之间内在关联的 AOP 网络，为多种金属共同暴露的风险评估提供了重要依据。
