5.7万人实证研究挑战指南共识：降尿酸治疗显著延缓CKD进展，全因死亡风险下降2.25%
学术资讯
5.7万人实证研究挑战指南共识：降尿酸治疗显著延缓CKD进展，全因死亡风险下降2.25%
在慢性肾脏病（CKD）的临床管理中，高尿酸血症一直是一个“既熟悉又陌生”的对手。说它熟悉，是因为数据显示，CKD患者中高尿酸血症的患病率高达24%，是普通人群的两倍以上，且随着肾功能恶化，这一比例在CKD 3-5期患者中更是激增至近十倍。说它陌生，是因为医学界至今对“要不要降尿酸”这一问题争论不休。
目前的权威指南（如KDIGO指南）基于近年来几项未达预期结果的随机对照试验（RCT），倾向于不推荐为了延缓肾病进展而对无症状高尿酸血症的CKD患者进行降尿酸治疗。然而，这一“刹车”信号真的适用于所有患者吗？
近日，南方医科大学南方医院侯凡凡院士及徐欣教授团队在权威期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表了一项重磅研究。这项基于中国肾脏疾病数据系统（CRDS）的大规模队列研究，利用“目标试验模拟（Target Trial Emulation）”这一前沿方法学，纳入了近5.7万名患者，得出了与现有认知截然不同的结论：对于CKD 3期及以上的患者，启动降尿酸治疗（ULT）不仅显著降低了肾病进展风险，还带来了生存获益。
1. 拨开迷雾：从“旁观者”到“核心嫌疑人”
长期以来，尿酸在CKD进展中的角色一直扑朔迷离。它究竟只是肾功能下降导致排泄减少后的“无辜旁观者”（biomarker），还是主动加剧肾脏损伤、引发氧化应激和炎症的“核心嫌疑人”（risk factor）？
如果它是旁观者，治疗它自然徒劳无功；但如果它是致病因素，降尿酸治疗就应当成为改善预后的关键手段。此前的流行病学研究和动物实验大多支持后者，认为高尿酸是可干预的危险因素。然而，现实却给临床医生泼了一盆冷水：包括PERL和CKD-FIX在内的几项近期RCT研究，未能在延缓肾功能下降方面观察到降尿酸治疗的获益。这些阴性结果直接影响了现行指南的制定。
但在本研究团队看来，故事并没有结束。此前的RCT研究可能存在局限性：纳入的患者往往较为年轻、肾功能较好（许多处于CKD早期），甚至部分患者尿酸水平正常。此外，这些研究多采用估算肾小球滤过率（eGFR）的斜率变化作为替代终点，而非更具临床意义的“硬终点”（如尿毒症或死亡）。
为了在真实世界中探寻真相，研究团队采用了更为严谨的“目标试验模拟”框架，这项研究也是迄今为止评估CKD人群降尿酸治疗效果的最大规模真实世界研究。
2. 研究设计：在真实世界中“模拟”完美试验
“目标试验模拟”是一种利用观察性数据模拟随机对照试验的高级统计学方法，旨在最大限度地减少偏差（如永恒时间偏差和选择偏差）。
如图[1]所示，研究团队从拥有2700万数据的中国肾脏疾病数据系统（CRDS）中，经过层层筛选，最终锁定了269,831人次的潜在试验数据，涉及56,936名符合条件的唯一受试者。这些患者均为成年人，确诊为CKD且伴有高尿酸血症，并有至少一年的处方记录。
从图[1]的流程图中我们可以清晰地看到严谨的筛选过程：
- 高风险人群锁定：排除了eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m²的早期患者，聚焦于CKD 3期及以上的中晚期患者（基线中位eGFR为46 ml/min/1.73m²）。
- 分组明确：根据是否启动降尿酸药物（别嘌醇、非布司他或苯溴马隆），患者被分为治疗组（12,357人次）和对照组（257,474人次，仅接受常规支持治疗）。
- 排除干扰：剔除了近期发生急性肾损伤、已透析或移植的患者，确保研究结果反映的是慢性病程管理的真实效果。
这种设计不仅保证了样本量的巨大优势（远超此前几百人的RCT），更关键的是，它聚焦于那些病情更重、尿酸更高（基线中位值8.1 mg/dL）、临床需求最迫切的人群。
3. 核心发现：降尿酸治疗的“三重护盾”
研究设定了一个严苛的主要复合终点：eGFR较基线下降超过40%或进展至终末期肾病（ESKD）。经过3年的随访，数据给出了强有力的回答。
3.1 显著延缓肾病进展
结果显示，降尿酸治疗组的患者在肾脏保护方面表现出显著优势。3年累计主要复合终点发生率为19.69%，而对照组为23.22%。
如图[2]中的图a和图b所示，代表治疗组（红色曲线）的累积发病率曲线明显低于对照组（黑色曲线），且随着随访时间的延长，两条曲线的差距逐渐拉大。图b更是直观地展示了风险差（Risk Difference）随时间推移不断扩大的趋势，最终3年的风险差达到-3.53%（95% CI, -5.25% to -1.94%）。这意味着，每治疗约28例患者，就能在3年内避免1例严重肾脏不良事件的发生。
3.2 降低死亡风险与预防尿毒症
除了延缓肾功能恶化，降尿酸治疗还展现出了更广泛的保护作用。从图[2]的c至h小图可以解读出更多关键信息：
- 终末期肾病（ESKD）：如图[2]c、d所示，治疗组进展为尿毒症的风险显著降低，3年风险差为-1.88%。
- 全因死亡率：如图[2]e、f所示，这是一个令人振奋的结果。治疗组的3年全因死亡率为16.38%，明显低于对照组的18.63%，风险差为-2.25%。这表明降尿酸治疗不仅是在“救肾”，更是在“救命”。
- 心血管死亡率：如图[2]g、h所示，虽然绝对差异较小（-0.69%），但统计学上依然显著支持治疗组获益。
为了更直观地展示这些数据，我们将核心结果整理如下表：
Table 1: 降尿酸治疗组与对照组的3年累积发生率及风险差
| 临床结局 | 对照组发生率 (95% CI) | 治疗组发生率 (95% CI) | 风险差 (Risk Difference) (95% CI) |
|---|---|---|---|
| 主要复合肾脏结局 | 23.22% (22.34-24.49) | 19.69% (18.30-22.18) | -3.53% (-5.25 to -1.94) |
| 终末期肾病 (ESKD) | 12.84% (11.65-14.64) | 10.96% (9.90-13.30) | -1.88% (-3.28 to -0.45) |
| 全因死亡率 | 18.63% (18.27-19.09) | 16.38% (15.79-17.19) | -2.25% (-3.02 to -1.51) |
| 心血管死亡率 | 8.58% (8.29-8.95) | 7.89% (7.41-8.60) | -0.69% (-1.33 to -0.05) |
这些数据有力地反驳了“无症状高尿酸血症无需治疗”的观点，特别是在CKD中晚期人群中，降尿酸治疗的临床净获益清晰可见。
4. 普适性验证：谁是最大的受益者？
如果降尿酸治疗真的有效，那么是所有CKD患者都雨露均沾，还是某些特定人群获益更多？为了回答这个问题，研究团队进行了详尽的亚组分析。
分析结果令人欣慰——降尿酸治疗的获益在各类人群中表现出了极高的一致性。无论患者的年龄（>60岁或<60岁）、性别、基线尿酸水平（≥8.1或<8.1 mg/dL），还是是否患有高血压、糖尿病、痛风，治疗组的肾病进展风险均显著低于对照组。
特别值得关注的是蛋白尿的影响。 数据显示，尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥300 mg/g的显性蛋白尿患者，相比于微量蛋白尿（<300 mg/g）患者，从降尿酸治疗中获得的绝对收益更大。这提示对于肾脏损伤已经较为明显、蛋白尿负荷较重的患者，积极控制尿酸可能具有更迫切的临床价值。
此外，针对具体的降尿酸药物种类，研究也进行了敏感性分析。结果发现：
- 别嘌醇和苯溴马隆：均显示出显著降低复合肾脏结局风险的效果。
- 非布司他：虽然也显示出类似的保护趋势，但统计学差异尚未达到显著水平。研究人员指出，这可能是因为非布司他上市较晚，积累的随访时间相对较短，导致统计效能不足，而非药物本身的疗效差异。
5. 为什么结论反转？一场“精准打击”的胜利
面对与PERL和CKD-FIX等知名RCT研究截然相反的结论，我们必须问：为什么这次不同？
这并非简单的“公说公有理”，而是研究设计决定了观察视野。本研究团队指出了此前阴性研究的三个关键“痛点”，也正是本研究的破局之处：
-
目标人群不同（高危 vs 低危）： 此前的RCT纳入了大量尿酸水平正常或仅轻度升高的患者，且处于CKD早期。这就好比在没有火灾隐患的地方拼命浇水，自然看不出防火的效果。而本研究纳入的是CKD 3期及以上、且全部合并高尿酸血症（平均8.1 mg/dL）的高危人群。只有针对这部分“真正的患者”进行干预，治疗的获益才能显现。
-
结局指标不同（硬终点 vs 软指标）： 许多RCT使用eGFR斜率（肾功能下降速度）作为替代终点。虽然斜率变化可以预测未来，但它毕竟不是结局本身。本研究直接采用了“eGFR下降>40%或发生ESKD”这一硬终点。这种实打实的临床获益，比单纯的数值变化更具说服力。
-
统计效能的降维打击： 此前的RCT样本量通常仅为几百人，且脱落率较高，导致统计效能不足以捕捉到微小但重要的疗效差异。而本研究利用真实世界大数据，模拟了近5.7万人的试验，庞大的样本量就像显微镜，让那些在小样本研究中被噪音掩盖的疗效信号清晰地浮现出来。
6. 写在最后：指南是否会因此改写？
这项基于中国人群的大型真实世界研究，为“CKD合并高尿酸血症是否需要治疗”这一争议话题投下了一枚重磅炸弹。它有力地提示我们：对于CKD中晚期伴有高尿酸血症的患者，降尿酸治疗不应被轻易放弃。 它不仅可能保住残存的肾功能，更可能减少心血管死亡，延长患者生命。
当然，作为观察性研究，即便使用了最先进的模拟方法，仍无法完全排除残留混杂因素的干扰。且本研究人群主要为中国人，结论推广至其他族裔需谨慎。但毫无疑问，它为未来的临床实践撕开了一道口子。
或许，我们离修改指南的那一天，只差一个针对特定高危人群（CKD 3-4期 + 高尿酸）、设计更精良的大型随机对照试验。在此之前，临床医生在面对那些尿酸居高不下的CKD患者时，手中的处方笔或许可以多一份底气。
论文信息
- 标题：Urate-lowering therapy and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and hyperuricemia.
- 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02497-0
- 论文一键翻译：点击获取中文版 ➡️
- 发表时间：2025-12-9
- 期刊/会议：Signal transduction and targeted therapy
- 作者：Sheng Nie, Shiyu Zhou, Ruixuan Chen, ..., Fan Fan Hou
本文由超能文献AI辅助创作，内容仅供学术交流参考，不代表任何医学建议。
分享
Zotero 插件
