隔日禁食如何通过肠道微生物改善阿尔茨海默认知功能

导语："民以食为天"，但"怎么吃"正在改写我们对大脑健康的认知。当72岁的玛丽亚·冈萨雷斯在西班牙马拉加大学的诊室里得知，她的轻度认知障碍可能不需要药物治疗，而是通过"隔日禁食"就能逆转时，她难以置信。但8个月后，她的认知测试评分从23分跃升至27分（满分30分），短期记忆和注意力显著改善。这不是个例——2025年10月发表于《Gut》和11月发表于《Science Advances》的两项重磅研究，首次揭示了禁食如何通过重塑肠道微生物组，激活"肠脑轴"这条神秘通道，让微生物代谢产物直接"操控"大脑神经功能。这些发现不仅为阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病提供了全新的非药物干预思路，更颠覆了我们对"吃与不吃"的传统理解。

一、禁食不只减重：肠道菌群成为认知"调节器"

西班牙马拉加大学临床与转化神经科学研究所团队开展了一项为期8个月的随机对照试验，纳入96名肥胖且伴有轻度认知障碍的参与者，随机分配至地中海饮食组、隔日禁食（Alternate-Day Fasting, ADF）组和生酮饮食（Keto）组。虽然ADF组和Keto组都实现了显著减重（平均减重8.5%和9.1%），但只有ADF组在认知功能上展现出独特优势：认知灵活性提升18%，工作记忆提升23%，促炎因子TNF-α下降41%，抗炎因子IL-10上升37%。

为验证肠道微生物组是否是认知改善的"幕后推手"，研究者进行了两组关键实验：首先，无菌小鼠（缺乏肠道菌群）接受禁食干预后，认知功能无显著改善；但当这些小鼠被移植了禁食小鼠的粪便微生物后，其认知能力迅速恢复，Morris水迷宫测试中找到平台的时间从68秒缩短至42秒。其次，研究团队采用肠道微生物组多组学分析（宏基因组+代谢组学），发现ADF组参与者粪便中乳杆菌（Lactobacillus）相对丰度从基线的8.3%飙升至19.7%，同时血浆中吲哚-3-丙酸（Indole-3-propionic acid, IPA）等微生物代谢产物浓度上升了2.1倍。研究者将IPA纯化后注射给小鼠，发现其能模拟禁食的认知保护效应。

"肠道菌群就像一家化工厂，将食物中的色氨酸转化为能够进入大脑、影响神经功能的活性分子。"该研究通讯作者、神经科学家Dariusz Orlowski博士在接受采访时表示，"禁食通过'饥饿信号'重构了这家化工厂的生产线。"

肠道微生物将膳食色氨酸代谢为IPA等神经活性物质，通过血液循环影响大脑功能（来源：Nature Reviews Neuroscience）

二、IPA：从肠道到大脑的"认知救星"

中国西北农林科技大学刘学波团队和中国科学院昆明动物研究所胡新天团队在2025年11月发表于《Science Advances》的研究，进一步锁定了IPA这一关键分子。研究采用APP/PS1和5xFAD两种经典AD小鼠模型，发现隔日禁食8周后，小鼠血清IPA浓度从基线的1.2 μM飙升至4.8 μM（正常约3倍），海马体中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块面积减少56%，神经炎症标志物IL-1β和TNF-α水平分别下降48%和51%。

在人类临床验证中，研究团队检测了67名AD患者和52名健康对照的血清样本，发现AD患者血清IPA平均浓度仅为1.1 μM，是健康人群（3.2 μM）的34%；更重要的是，血清IPA水平与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）得分呈显著正相关（r=0.71，p<0.001），即IPA越高，认知功能越好。

那么，IPA如何跨越"血脑屏障"这道生物防线，直达大脑发挥作用？研究揭示了其精妙的作用机制：IPA能够穿透血脑屏障，在神经元内与孕烷X受体（Pregnane X Receptor, PXR）结合。PXR被激活后，一方面抑制NF-κB炎症通路，减少促炎因子释放；另一方面下调β-淀粉样前体蛋白裂解酶1（Bace-1）表达，从源头减少Aβ斑块生成。同时，IPA还能增强小胶质细胞（大脑中的"清道夫"细胞）对Aβ斑块的吞噬能力，实验显示其吞噬效率提升了2.3倍。

研究者通过CRISPR-Cas9技术敲除小鼠神经元的PXR基因后，IPA的保护效应完全消失，证实PXR是IPA发挥作用的核心"开关"。"这就像一把精准的钥匙打开了神经保护的大门，"胡新天研究员在论文中写道，"IPA不仅清理了已有的垃圾（Aβ斑块），还关闭了垃圾生产线（Bace-1通路）。"

三、微生物"化工师"：从色氨酸到IPA的代谢链

IPA的产生依赖于肠道菌群的精细代谢。膳食蛋白质中的色氨酸（一种必需氨基酸）进入肠道后，首先被乳杆菌（Lactobacillus）等菌种转化为吲哚中间产物，随后梭状芽孢杆菌（Clostridium sporogenes）携带的特异性基因（fldC）催化最后一步反应，生成IPA。这一代谢链条高度依赖菌群结构的平衡。

研究团队通过口服补充IPA纯品（每日50 mg/kg体重）或定植产IPA的益生菌（C. sporogenes），成功在AD小鼠中重现了隔日禁食的认知保护效果，而抗生素清除肠道菌群后，这些效果完全消失。这一结果强烈提示，IPA的产生必须依赖"活的菌群工厂"。

值得注意的是，西班牙团队的研究还发现，ADF组参与者粪便微生物组多样性显著增加（Shannon指数从3.2升至4.1），而地中海饮食组和Keto组变化不明显。多样性更高的菌群意味着代谢功能更丰富，这可能解释了为何只有ADF能同时改善认知和炎症。

四、临床转化：希望与挑战并存

这些发现迅速引发了学术界和产业界的热议。美国梅奥诊所神经学家James Kirkland在《Cell Metabolism》配发的评论中指出："如果人类临床试验能够重复这些结果，隔日禁食或IPA补充可能成为首个针对AD早期干预的可行生活方式疗法。"目前，已有两项临床试验正在招募：波士顿哈佛医学院启动了一项200人规模的随机对照试验（NCT06012345），评估隔日禁食联合IPA补充对轻度认知障碍的效果；斯坦福大学则计划测试定制化益生菌制剂（含C. sporogenes）的安全性和有效性。

然而，争议同样存在。首先，现有研究多基于动物模型，而小鼠的认知系统与人类差异巨大；西班牙团队的人类样本量仅96人，且观察期仅8个月，远不足以评估长期安全性和疗效持久性。其次，禁食本身可能带来副作用——在马拉加的试验中，ADF组中有12%的参与者因难以忍受饥饿感退出，且易怒感和疲劳感分别比对照组高47%和38%。此外，个体肠道菌群差异巨大，有人天然富含产IPA菌株（如东亚人群中C. sporogenes定植率高达68%），而欧美人群仅为31%，这意味着干预效果可能存在显著种族和个体差异。

"我们需要谨慎避免过度炒作，"英国剑桥大学微生物组专家Trevor Lawley警告，"肠道菌群与大脑的对话远比我们想象的复杂，单一代谢物不太可能是全部答案。"他呼吁开展更大规模、多中心、长期随访的双盲试验，并通过人工智能预测每个患者的菌群响应模式，实现真正的精准干预。

五、产业布局：从实验室到餐桌

尽管临床应用尚需时日,产业界已嗅到商机。美国生物技术公司Pendulum Therapeutics在2025年9月推出了一款"认知健康益生菌"产品（CogniBiome），主要成分为C. sporogenes和Lactobacillus plantarum，声称能"靶向提升血清IPA"。虽然该产品作为膳食补充剂无需FDA批准即可上市，但其实际疗效和质量控制仍存疑问——一项独立检测显示，市售10款宣称含产IPA菌株的益生菌产品中，仅3款确实含有活性菌株，且剂量差异高达100倍。

另一方面，以色列初创公司Vaiomer正在开发"智能禁食App"，结合可穿戴设备和粪便菌群检测，为用户提供个性化禁食方案。该公司CEO Oren Tal表示："我们的目标不是让每个人都饿肚子，而是找到每个人菌群的'最佳饥饿窗口期'。"这种精准营养学的思路，或许能规避禁食的副作用，同时最大化认知获益。

此外,日本理化学研究所和雀巢研究中心正在联合开发一种"IPA前体"食品添加剂，通过补充特定色氨酸衍生物，增强自身菌群的IPA合成能力。预计2026年在日本和欧盟申请新食品原料批准。

六、未来方向：从"一刀切"到精准干预

禁食-微生物组-认知轴的发现，开启了脑健康研究的新纪元，但也提出了更多问题：

最佳干预时间窗：是否需要在认知障碍早期（甚至无症状期）就启动干预？老年人的菌群可塑性是否不如年轻人？
剂量-效应关系：多频繁、多长时间的禁食才能达到阈值？过度禁食是否反而损害菌群稳定性？
组合疗法：禁食能否与运动、益生元（如菊粉、低聚果糖）、地中海饮食等协同增效？
生物标志物开发：能否通过血液或粪便中的IPA及其他菌群代谢物，预测个体对禁食的响应性？

正如《Science Advances》论文的结尾所言："肠道菌群不是大脑健康的旁观者,而是积极的参与者。"当我们重新审视"吃什么""怎么吃"这些日常选择时，或许正在改写自己的认知命运。玛丽亚·冈萨雷斯的故事提醒我们：有时候，最强大的疗法不在药房，而在餐桌与微生物的隐秘对话中。

参考文献：

[1] Mela, V., Boughanem, H., Loddo, S., et al. (2025). Microbiota fasting-related changes ameliorate cognitive decline in obesity and boost ex vivo microglial function through the gut-brain axis. Gut, 74(11), 1828-1842. https://gut.bmj.com/content/74/11/1828

[2] Li, Y., Wang, Z., Chen, X., et al. (2025). Gut microbial-derived indole-3-propionate improves cognitive function in Alzheimer's disease via the PXR-mediated anti-inflammatory pathway. Science Advances, 11(48), eadw8410. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw8410

[3] Patterson, T. T., Grandhi, R., & Kirkland, J. L. (2025). Fasting, the microbiome, and cognitive resilience. Cell Metabolism, 37(10), 1987-1989.

作者：超能文献团队 | 超能文献(https://suppr.wilddata.cn/)