H5N1旧疫苗能否应对新毒株？研究揭示1:980滴度是跨种族保护的关键门槛

自2020年以来，H5亚型高致病性禽流感（HPAI）已不再局限于禽类种群。从水生哺乳动物到家猫、家犬，甚至美国的奶牛场，病毒跨越物种屏障的频率令人心惊。2024年，美国农业部（USDA）在堪萨斯州的奶牛样本中检测出H5N1病毒，随后波及多州牛群及农场工人，这一现象敲响了公共卫生的警钟：病毒正在哺乳动物中通过适应性突变寻找新的宿主，大流行的风险从未消失。

面对这一严峻形势，我们手中并非赤手空拳。早在2004年，针对H5N1的疫苗（如Sinovac研发的Panflu）就已经问世并作为战略储备存在。然而，一个棘手的科学问题摆在面前：这些基于20年前毒株（Clade 1）研发的“老疫苗”，能否防住如今在全球肆虐的变异毒株（Clade 2.3.4.4b）？

近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究给出了答案。来自中国食品药品检定研究院（NIFDC）、科兴生物及沈阳药科大学的研究团队发现，旧版H5N1疫苗确实具有跨种族保护的潜力，但这种保护力并非无条件的——它严格依赖于疫苗接种后诱导出的高抗体滴度。研究量化指出，只有当假病毒中和抗体滴度达到 1:980 以上时，才能提供超过60%的交叉保护率。

1. 现实鸿沟：从Clade 1到Clade 2.3.4.4b的演变

要理解这项研究的价值，首先需要看清敌人已经进化到了何种地步。目前的H5N1病毒已演化出复杂的亚型，其中Clade 2.3.4.4b是导致当前全球禽类及哺乳动物疫情的主导毒株。

为了直观地展示疫苗株与流行株之间的遗传距离，研究团队绘制了详尽的系统发育树。如图[1]所示，红色的三角标记代表了现有的疫苗株（包括A/Vietnam/1194/2004等Clade 1毒株），而占据图表大面积蓝色背景区域的，则是当前肆虐全球的Clade 2.3.4.4b流行株（如美国的A/Colorado/134/2024）。从图[1]中可以清晰地看到，现在的流行株在进化树上已经与当年的疫苗株相去甚远。基因序列比对也证实，二者在血凝素（HA）蛋白上存在多处氨基酸突变，且主要集中在抗原决定簇区域。

这种巨大的遗传差异，正是科学界担忧“老疫苗失效”的根源。如果病毒的“外貌”变得太快，免疫系统还能认出它吗？

2. 数据说话：高滴度抗体解锁广谱保护

为了验证疫苗的有效性，研究人员并没有直接使用高致病性真病毒进行大规模人体攻毒，而是采用了更为安全的假病毒中和试验平台。他们利用129名曾接种过两剂灭活H5N1疫苗（A/Vietnam/1194/2004，含铝佐剂）的临床试验志愿者的血清，针对全球范围内筛选出的17种代表性H5流行株进行了中和能力测试。

结果不仅令人欣慰，更揭示了一个关键的剂量效应规律。研究人员将受试者按对疫苗株的抗体反应强度分为三组：低反应者、中反应者和高反应者。

这一趋势在数据图表中得到了清晰的展示。如图[2]所示，a、b、c三幅图分别描绘了针对不同Clade毒株的中和抗体水平。我们可以从中解读出，只有在高反应组中（即接种后对疫苗株产生极高抗体滴度的人群），血清才能对异源的Clade 2.3.4.4b流行株产生显著的交叉中和作用。

具体来看，对于目前在美国流行的A/Colorado/134/2024毒株，高反应组的血清转化率（SCR）达到了100%，抗体几何平均增长倍数（GMI）约为12倍；而低反应组虽然也有一定的抗体提升，但保护效果大打折扣。这一数据有力地证明，尽管病毒发生了变异，但只要体内的抗体浓度足够高，依靠多克隆抗体的广谱性，依然能够通过“暴力美学”覆盖掉病毒的突变逃逸。

此外，图[2]中的d和e部分展示了假病毒中和试验（PBNA）与传统的血凝抑制（HI）及微量中和（MN）试验的高度相关性，Pearson相关系数分别达到了0.72和0.81，验证了该研究方法的可靠性。这意味着我们在实验室测得的数据，能较好地反映临床上的免疫状态。

3. 1:980：量化保护力的“金标准”

科学决策需要精确的数字支撑。在这项研究中，最引人注目的结论莫过于对“保护门槛”的量化估算。

在季节性流感中，通常认为HI滴度达到1:40即可提供50%的保护力。但在面对高致病性禽流感时，这个标准尚未确立。研究团队通过分析PBNA滴度与交叉保护率之间的线性回归关系（如图[2]中的f图所示），推导出了一个关键阈值：1:980。

从图[2]f的回归分析中可以看到，当个体的假病毒中和滴度至少达到1:980时，其对多种异源H5N1流行株的交叉保护率预计可超过60%。这一数字为未来的疫苗策略提供了明确的指引——如果我们希望利用现有的库存疫苗来应对可能的大流行，仅仅接种是不够的，我们必须通过优化佐剂、增加剂量或增加接种剂次，确保接种者的抗体水平冲过这一“及格线”。

4. 结语：新疫苗研发前的“过桥”策略

H5N1在哺乳动物间的传播仍在继续，病毒对人类的适应性进化是一个概率游戏，也是一场时间赛跑。虽然针对Clade 2.3.4.4b的新一代疫苗研发迫在眉睫，但远水解不了近渴。

这项研究的价值在于，它证实了我们现有的武器库并非一无是处。在等待新型疫苗问世的窗口期，通过科学手段提高现有H5N1疫苗的免疫原性（例如使用MF59或AS03等更强效的佐剂），完全可以作为一种有效的“过桥”措施，为高风险人群（如禽畜养殖从业者）提供必要的免疫屏障。

当病毒试图跨越物种的鸿沟时，我们需要用足够高的抗体滴度，筑起一道坚实的防线。

论文信息

标题：Increase in H5N1 vaccine antibodies confers cross-neutralization of highly pathogenic avian influenza H5N1.
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60714-4
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发表时间：2025-7-1
期刊/会议：Nature communications
作者：Xiande Huang, Dan Yu, Ling Pan, ..., Weijin Huang

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