跨界抗衰？“减肥神药”利拉鲁肽在阿尔茨海默病临床试验中展现惊人脑保护潜力

1. 走出“淀粉样蛋白”的迷雾

长久以来，阿尔茨海默病（AD）的治疗研发仿佛被困在了一个名为“β-淀粉样蛋白”的迷宫中。尽管近年来像Lecanemab这样的抗淀粉样蛋白抗体药物为患者带来了一线曙光，但它们仅能适度延缓病情，且往往伴随着脑水肿或出血的风险。科学界逐渐达成共识：AD是一种复杂的、多重病理机制驱动的疾病，单纯清除大脑中的“斑块”或许并不足以扭转乾坤。

然而，就在神经科学家们苦苦寻找新靶点时，内分泌领域的“明星”药物——GLP-1受体激动剂（即大众熟知的“减肥神药”同类药物），意外地闯入了脑科学的视野。这类药物不仅能调节血糖和体重，在动物实验中还展现出了令人惊叹的神经保护能力：从减少神经炎症到促进神经元再生，它们仿佛是修复大脑的多面手。但是，这种在小鼠身上展现的“魔法”，能否在人类复杂的病态大脑中重现？

为了回答这一核心科学问题，来自伦敦帝国理工学院的Paul Edison教授团队开展了一项代号为“ELAD”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验。这项研究不仅不仅挑战了传统的单一治疗思路，更为AD的治疗版图拼上了一块关键拼图。

2. 喜忧参半的“成绩单”：代谢未改，但认知获益

这项发表于《Nature Medicine》的重磅研究纳入了204名轻度至中度阿尔茨海默病患者。研究人员并没有选择糖尿病患者，而是专注于那些单纯患有AD的人群，试图剥离血糖改善带来的干扰，直击药物对大脑的直接影响。受试者被随机分配接受每日一次的利拉鲁肽（Liraglutide）皮下注射或安慰剂治疗，持续整整52周。

研究的首要终点是大脑葡萄糖代谢率的变化。通常情况下，随着AD病情恶化，大脑利用葡萄糖的能力会显著下降，这是神经元功能衰退的标志。令人遗憾的是，从主要终点来看，利拉鲁肽并没有显著改变大脑皮层特定区域的葡萄糖代谢率（p=0.14）。研究团队推测，这可能与试验设计中扫描前3天的“停药期”有关，这种设计虽然排除了药物对血管的急性影响，但也可能让代谢效应有所回落。

然而，当研究人员将目光转向临床认知功能评估时，惊喜出现了。虽然这主要是一个探索性的2b期试验，但在次要终点中，利拉鲁肽展现出了强劲的潜力。

如图[1]所示，这项研究揭示了利拉鲁肽在保护认知功能方面的显著优势。我们可以清晰地看到，图表展示了ADAS-Exec（阿尔茨海默病评估量表-执行域）评分随时间的变化情况。图中的红线代表安慰剂组，其数值呈现明显的下降趋势，意味着认知功能的持续恶化；相比之下，代表利拉鲁肽治疗组的蓝线则显得更为平稳。这种差异在治疗进行到24周时开始显现，并持续扩大，直到52周时达到了统计学显著水平（p=0.01）。箱线图进一步直观地量化了这种差异，治疗组患者的认知衰退速度明显慢于安慰剂组。这一结果提示我们，GLP-1受体激动剂可能并非通过仅仅改善当下的症状来起效，而是通过某种长期的神经保护机制，延缓了疾病的进程。

3. 看得见的“脑保护”：由内而外的结构重塑

如果说认知评分的改善是患者的主观感受，那么磁共振成像（MRI）的数据则为这种改善提供了坚实的解剖学证据。AD患者的大脑通常会经历不可逆转的萎缩，尤其是负责记忆的海马体和颞叶区域。

在这项研究中，通过精密的体积测量，研究人员发现利拉鲁肽治疗组的脑萎缩速度显著慢于安慰剂组。特别是在颞叶、额叶以及全脑灰质体积的测量上，治疗组都表现出了明显的优势。这种结构上的保护作用在临床试验中并不常见，它强有力地支持了利拉鲁肽具有修饰疾病进程（disease-modifying）的潜力。

为了更直观地展示这种保护作用的空间分布，研究使用了基于体素的形态学分析（VBM）。如图[2]所示，这组大脑扫描图像生动地描绘了药物起效的“战场”。图中的红色和黄色区域代表了与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组中灰质体积萎缩显著减缓的脑区。我们可以从图中解读出，这种保护作用并非局限于某一点，而是广泛分布于额叶（图b）、颞叶（图f）甚至整个皮层灰质（图g）。尤其是图a中那片醒目的红色区域，直观地告诉我们药物是如何在这些关键脑区筑起一道“防波堤”，对抗神经退行性病变带来的侵蚀。这种广泛的结构保护与前述的认知功能保留形成了完美的呼应。

4. 安全性与未来展望

对于一款老药新用的药物，安全性是其能否快速临床转化的关键。研究显示，利拉鲁肽在非糖尿病的AD患者群体中耐受性良好。虽然不出所料，治疗组出现了更多的胃肠道副作用（如恶心、体重减轻），这是GLP-1类药物的典型特征，但大多数并不严重且并未导致严重的健康风险。

这项ELAD研究虽然在主要代谢终点上未达预期，但其在认知保护和脑结构维持上的积极信号令人振奋。它揭示了AD治疗的一种新可能：通过靶向胰岛素信号通路、减轻神经炎症或改善线粒体功能，我们或许能在不直接攻击淀粉样蛋白的情况下，也能有效地保护大脑。未来的AD治疗方案，很可能是一杯“鸡尾酒”——将抗淀粉样蛋白药物与像利拉鲁肽这样的神经保护剂联用，多管齐下，为患者争取更多的时间与尊严。

论文信息

• 标题：Liraglutide in mild to moderate Alzheimer's disease: a phase 2b clinical trial.
• 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-04106-7
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• 发表时间：2025-12-1
• 期刊/会议：Nature medicine
• 作者：Paul Edison, Grazia Daniela Femminella, Craig Ritchie, ..., Clive Ballard

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References

1. https://wilddata-cms-1320403996.cos.ap-shanghai.myqcloud.com/news/articles/20251203/cfffoy9mix8o4af6gwahef2c_1_e602473ded.jpg
2. https://wilddata-cms-1320403996.cos.ap-shanghai.myqcloud.com/news/articles/20251203/cfffoy9mix8o4af6gwahef2c_2_ee0e38b8cd.jpg