STTT顶刊：靶向USP5切断食管鳞癌供血，联合化疗显著抑瘤

食管鳞状细胞癌（ESCC）是中国最常见的消化道恶性肿瘤之一，以其高侵袭性和不良预后著称。面对这一“健康杀手”，目前的治疗手段仍然捉襟见肘，患者的生存率亟待提升。科学家们长期关注Notch信号通路在食管鳞癌中的表现，却面临着一个棘手的“悖论”：在正常的食管上皮中，NOTCH1突变似乎驱动了克隆扩增；而在肿瘤组织中，Notch信号又表现出过度激活的状态。这一通路究竟是敌是友？它又是如何影响肿瘤微环境的？

近日，来自中国医学科学院肿瘤医院的研究团队在权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Aberrant Notch-signaling promotes tumor angiogenesis in esophageal squamous-cell carcinoma”的研究成果。该研究揭示了Notch信号通路通过一种全新的机制——“NOTCH1-USP5-STAT3轴”，直接驱动了肿瘤的血管生成，并提出靶向去泛素化酶USP5联合化疗的治疗新策略，为食管鳞癌的临床治疗撕开了一道曙光。

1. 拨开迷雾：Notch信号与“血管生成”的危险共谋

在肿瘤的发生发展过程中，血管生成（Angiogenesis）扮演着至关重要的角色。肿瘤细胞为了维持其快速生长所需的氧气和营养，会像贪婪的掠夺者一样，诱导周围环境生出新的血管。在食管鳞癌中，血管生成尤为显著，且与肿瘤的恶性程度及患者的短生存期密切相关。

研究团队首先通过分析单细胞RNA测序数据，发现了一个引人注目的现象：在食管鳞癌的上皮细胞中，Notch信号通路的评分与血管生成通路呈显著正相关。

为了验证这一发现，研究人员对大量临床样本进行了多重免疫荧光分析。如图[1]所示，研究者将样本分为NICD1（Notch激活的标志物）高表达组和低表达组。从图中可以清晰地看到，NICD1的高表达（红色荧光）与CD31标记的血管内皮细胞密度（绿色荧光）呈现出惊人的一致性。统计分析进一步证实，Notch信号激活程度越高的肿瘤，其微血管密度越大，且多见于晚期（TNM III/IV期）及伴有淋巴结转移的病例。更令人担忧的是，高NICD1水平的患者，其生存时间显著短于低水平患者。

这些数据强有力地提示：异常激活的Notch信号并非旁观者，而是食管鳞癌血管生成的幕后推手。

2. 机制解码：USP5——连接Notch与血管生成的关键桥梁

既然确定了Notch信号是“幕后推手”，那么它究竟通过什么手段来指挥血管生成？既往研究常将目光投向缺氧诱导因子（HIF）通路，但本研究却意外发现，Notch对血管生成的促进作用并不依赖于HIF。

为了寻找真正的下游执行者，研究团队利用CUT&Tag技术和RNA测序技术进行了联合分析。他们寻找的是那些既在启动子区域有NICD1结合信号，又在敲除NOTCH1后表达量下降的基因。

如图[2]所示，筛选结果将目标锁定在了USP5（泛素特异性蛋白酶5）上。在基因组图谱中，NICD1在USP5的启动子区域有明显的富集峰，这意味着NICD1能够直接结合在USP5的启动子上。进一步的生化实验证实，NICD1入核后与RBPJ形成转录复合物，直接启动了USP5基因的转录表达。简单来说，Notch信号一旦激活，就会像按下开关一样，大量制造USP5这种酶。

3. 效用放大：USP5如何通过STAT3“点燃”血管生成

USP5作为一种去泛素化酶，其本职工作是修饰蛋白质，防止它们被降解。那么，被USP5“保护”的究竟是谁？

研究团队将目光投向了JAK-STAT信号通路中的核心分子——STAT3。STAT3已知是血管生成的关键调节因子，但在本研究中，其与Notch通路的联系被精确地描绘出来。

如图[3]所示，研究人员通过免疫共沉淀等实验发现，USP5与STAT3在细胞内存在直接的相互作用（图h/i）。更关键的是，USP5通过移除STAT3蛋白上特定的K48连接的泛素链（图j），从而阻止了STAT3被蛋白酶体降解。这就像给STAT3穿上了一件“防弹衣”，使其在细胞内的稳定性和半衰期显著增加。

被USP5“救下”的STAT3并未闲着，它积累后磷酸化水平随之升高，进而入核促进下游促血管生成因子（如VEGF、ANGPT2和CXCL1）的转录和分泌。这些因子被释放到肿瘤微环境中，就像发出的“集结号”，诱导血管内皮细胞迁移和成管，最终形成滋养肿瘤的血管网络。

4. 临床转化：靶向USP5联合化疗的治疗潜力

既然明确了“NOTCH1-USP5-STAT3”这一轴线是罪魁祸首，那么阻断其中任何一环，是否就能遏制肿瘤生长？鉴于直接抑制Notch通路常带来严重的副作用，研究人员将目光锁定在下游的USP5上，使用了一种名为EOAI3402143的USP5抑制剂。

在小鼠移植瘤模型中，治疗效果令人振奋。如图[4]所示，对于过表达NICD1的肿瘤（这类肿瘤通常生长迅速且血管丰富），单用USP5抑制剂EOAI3402143就能显著抑制其生长，且肿瘤内的微血管密度大幅下降（图c）。

更具临床指导意义的是，研究人员模拟了临床常用的化疗场景。如图[4]中的图e和f所示，当USP5抑制剂与传统的化疗药物（5-氟尿嘧啶/顺铂）联合使用时，展现出了“1+1>2”的协同抗癌效果。联合治疗组的肿瘤体积最小，且血管密度被压制到最低水平。这表明，阻断USP5不仅能切断肿瘤的“补给线”，还能增强化疗药物的杀伤力。

5. 展望

本研究完整地勾勒出了一幅食管鳞癌血管生成的分子图谱：

如图[5]所示，在食管鳞癌细胞中，异常激活的Notch信号促使NICD1入核，诱导USP5表达；USP5进而去泛素化并稳定STAT3；累积的STAT3最终促进VEGF等因子的分泌，诱导血管生成，加速肿瘤进展。

这一发现不仅解释了为什么食管鳞癌中Notch信号虽有突变但功能依然活跃的谜题，更为临床治疗提供了新的靶点。在未来，针对USP5的靶向药物有望成为抗血管生成治疗的新利器，特别是与现有化疗方案的联用，或许能为晚期食管鳞癌患者带来更长的生存获益。

论文信息

• 标题：Aberrant Notch-signaling promotes tumor angiogenesis in esophageal squamous-cell carcinoma.
• 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02309-5
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• 发表时间：2025-7-22
• 期刊/会议：Signal transduction and targeted therapy
• 作者：Cainan Li, Pujie Wu, Xiaoting Xie, ..., Chen Wu

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