无药可治的败血症有救了？新研究锁定细胞“铁死亡”，有望逆转多器官衰竭

1. 全球每年1100万人因此丧生，现代医学为何束手无策？

你可能听说过“败血症”（Sepsis），但你也许不知道它有多凶险。这并不是一种简单的细菌感染，而是身体对感染做出的“失控反应”。想象一下，为了抓一个小偷（病菌），警察（免疫系统）竟然放火烧掉了整栋大楼（身体器官）。

据统计，全球每年约有5000万败血症病例，导致约1100万人死亡。这是一个惊人的数字，意味着在你看完这句话的几秒钟里，世界上可能就有一人因此离世。即便是在医疗技术高度发达的今天，败血症依然是重症监护室（ICU）里的头号杀手。

为什么它这么难治？

目前的治疗手段主要是抗生素（杀菌）和器官支持（呼吸机、透析等）。但医生们发现一个令人绝望的现象：即便病菌被杀死了，病人的器官衰竭往往还在继续，甚至愈演愈烈。这说明，我们漏掉了某个关键的“幕后推手”。

传统的观点认为，是过度的炎症风暴摧毁了身体。然而，最新的科学研究指向了一个全新的方向——一种被称为“铁死亡”（Ferroptosis）的特殊细胞死亡方式。这不是普通的细胞衰老，而是一场发生在细胞内部的、剧烈的“化学爆炸”。

2. 细胞也会“生锈”？揭秘致命的铁死亡

要理解为什么败血症会引发多器官衰竭，我们必须先看看细胞里到底发生了什么。

我们都知道，铁是人体必需的元素，比如红细胞需要铁来运输氧气。但是，铁是一把双刃剑。在败血症的病理环境下，细胞内的铁代谢会发生严重紊乱。

简单来说，铁死亡就是细胞“生锈”至死的过程。

当病菌入侵时，人体为了限制病菌生长（病菌也需要铁），会试图把铁“锁”在细胞里。但这导致了细胞内铁严重超载。这些多余的游离铁，就像散落在充满油气房间里的火星，一旦遇到细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs），就会通过芬顿反应（Fenton reaction）引发剧烈的脂质过氧化。

这还不是最糟的。正常情况下，细胞里有一个名为 GPX4 的“消防队长”，它能及时清除这些过氧化物。但在败血症中，这个防御系统失效了。于是，细胞膜被氧化破坏，细胞最终“甚至来不及告别”就走向了崩解。

为了更直观地理解这个微观过程，我们来看一张详细的机制图。

如图[1]所示，细胞发生铁死亡的过程主要由三股力量交织而成。首先，请看左侧的“启动”部分（Initiating ferroptosis），细胞内的铁严重超载，过量的二价铁离子（Fe²⁺）通过芬顿反应（Fenton reaction）成为了灾难的导火索。接着看中间部分（Inducing ferroptosis），原本负责抗氧化的SLC7A11-GSH-GPX4防御系统被抑制或耗尽，这意味着细胞失去了自我保护的盾牌。最后看右侧的核心机制（Core mechanism），在由于缺乏保护而变得脆弱的细胞膜上，脂质过氧化反应失控，细胞膜最终破裂。这就好比一个装满炸药的仓库（脂质），不仅拆除了防火墙（GPX4失效），还扔进去了一根火柴（铁超载），结果必然是毁灭性的。

3. 独特的“死亡指纹”：如何辨别铁死亡？

既然铁死亡这么可怕，医生怎么知道病人的细胞是在经历这种特殊的死亡，而不是普通的凋亡或坏死呢？

科学家们发现，铁死亡在显微镜下和基因层面都有着独特的“指纹”。如果你能深入到细胞内部，你会看到线粒体——细胞的能量工厂——发生了惊人的变化。

如图[2]所示，铁死亡展现出了非常特异性的标志。请注意左上角的形态学特征（Morphological hallmarks），发生铁死亡的细胞中，线粒体会发生萎缩，原本清晰的线粒体嵴（cristae）消失了，膜密度增加，甚至发生细胞肿胀和质膜破裂。这与我们常见的细胞肿胀或溶解截然不同。此外，从右侧的基因和生化层面看，与铁死亡相关的特定基因（如CHAC1、PTGS2等）表达量显著上升，而保护性蛋白GPX4则大幅减少。这些形态和生化上的改变，就像案发现场的指纹一样，帮助科学家们确认：正是铁死亡在败血症的器官损伤中扮演了关键角色。

这种细胞层面的崩溃，投射到整个人体上，就是我们害怕的灾难性后果。

4. 免疫崩塌与器官停摆：一场由铁死亡引发的多米诺骨牌效应

败血症最令人棘手的地方在于，它往往呈现出“冰火两重天”的极端状态：早期是免疫系统杀红了眼的“过度炎症”，晚期则是免疫系统全面瘫痪的“免疫抑制”。最新的研究表明，铁死亡恰恰是连接这两大极端状态的关键纽带，更是导致多器官衰竭的罪魁祸首。

首先，它是炎症风暴的“助燃剂”。 在败血症早期，巨噬细胞等免疫卫士因铁死亡而破裂，释放出大量的损伤相关分子模式（DAMPs），这就像是往火堆里泼了一桶油，瞬间引爆全身的剧烈炎症反应。

其次，它是免疫系统的“屠宰场”。 随着病情发展，铁死亡开始大量收割关键的免疫细胞，如T细胞和树突状细胞。这直接导致患者免疫功能“断崖式下跌”，不仅无法清除原有的病菌，还极易感染新的病菌（二次感染）。

最致命的是，它是器官衰竭的“推手”。 这场细胞层面的灾难并不仅限于免疫系统，它会迅速波及全身的重要脏器。

如图[3]所示，铁死亡就像处于风暴中心的“恶魔”，向左右两侧伸出了破坏之手。在左侧，它全面扰乱了败血症的免疫发病机制，包括破坏先天和适应性免疫、引发炎症风暴以及导致免疫抑制。而在右侧，其破坏力直接投射到了人体各大生命中枢：从大脑的认知障碍（脓毒症脑病）到肺部的呼吸衰竭（SA-ALI），从心脏的泵血无力到肝脏、肾脏以及肠道的损伤。可以说，凡是血液流经之处，铁死亡都可能诱发一场局部的器官功能崩溃。

5. 逆转危局：瞄准铁死亡的新疗法

既然找到了“铁死亡”这个幕后黑手，科学家们自然想到了对策：如果我们能阻止细胞“生锈”，是不是就能救回败血症患者的命？

目前，针对铁死亡的治疗策略已经展现出了令人振奋的潜力，这可能成为未来治疗败血症的“杀手锏”。

第一招：釜底抽薪（铁螯合剂）。 既然铁超载是祸根，那就用药物（如去铁胺）把多余的铁“抓”走，让它们无法参与破坏反应。这就像没收了纵火者的打火机。

第二招：筑起盾牌（抗氧化剂）。 使用特定的抑制剂（如Fer-1、Lip-1）直接阻断脂质过氧化过程，或者补充谷胱甘肽（GSH）来增强细胞自身的防御系统（GPX4）。这相当于给细胞穿上了一层防火服。

第三招：精准打击（纳米技术）。 为了减少药物副作用，科学家还在开发纳米粒子载药系统，试图将药物精准递送到受损的器官。

我们可以通过一张图来概览这些前沿的“作战计划”。

如图[4]所示，针对铁死亡的干预手段是全方位、多层次的。图的上半部分展示了从代谢通路入手的四大策略：直接阻断脂质过氧化（粉色框）、调节铁代谢（粉色框）、调节GSH-GPX4通路（粉色框）以及非GPX4通路。图的左下角展示了利用纳米粒子（如Fe-LNPs）进行精准干扰的新技术。而图的右下角则生动地描绘了这些疗法在临床上的最终目标：不仅要防止败血症滑向免疫抑制的深渊（黄色区域），更要精准保护心脏、大脑、肾脏、肺和肝脏等每一个受损的器官（蓝色/白色圆圈区域）。

6. 未来展望：距离临床应用还有多远？

虽然我们在实验室的小鼠身上看到了令人欣喜的结果——阻断铁死亡确实能显著提高生存率并减轻器官损伤，但要用到人类身上，还有一段路要走。

目前的挑战在于，很多铁死亡抑制剂在人体内的代谢速度太快，或者存在副作用。例如，著名的抑制剂Fer-1虽然效果好，但很难在体内稳定存在。此外，如何掌握好“度”也是个问题，毕竟适度的铁和氧化反应对人体正常的生理功能也是必要的。

结语

科学的每一步进展，都是在与死神赛跑。确认“铁死亡”在败血症中的核心地位，标志着我们对这一古老致死性疾病的认知迈出了革命性的一步。它不再是一个模糊的“炎症失控”，而是一个清晰的、可被干预的分子过程。随着新型药物和纳米递送技术的成熟，我们有理由相信，在不久的将来，医生手中将多出一张王牌，将无数生命从败血症导致的多器官衰竭边缘拉回来。

（注：本文解读基于最新科学文献，具体医疗方案请遵医嘱。）

论文信息

• 标题：The emerging role of ferroptosis in the pathological development and progression of sepsis.
• 论文链接：https://doi.org/10.1186/s40779-025-00665-5
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• 发表时间：2025-11-18
• 期刊/会议：Military Medical Research
• 作者：Hui-Ting Zhou, Jie Huang, Ya-Kun Liu, ..., Jian Wang

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