Snakebite envenoming remains a critical public health issue, and the molecular variability of venoms limits the cross-species efficacy of conventional antivenoms. Here, we conducted a comparative proteomic analysis of venom to identify conserved peptide regions derived from enzymatic toxins and evaluate their potential relevance for complementary immunotherapeutic applications. Enzyme-enriched venom fractions were isolated through sequential affinity and ion-exchange chromatography and were subsequently characterized using fluorogenic FRET substrates and inhibitor assays. LC-MS/MS analysis identified 1099 proteins and revealed 36 conserved peptides within snake venom metalloproteinases (SVMPs), serine proteases (SVSPs), and phospholipase A (PLA), particularly located near catalytic residues and structurally essential motifs such as the HExxHxxGxxH zinc-binding site in SVMPs, the His-Asp-Ser catalytic triad in SVSPs, and the Ca-binding loop in PLA, across venoms. These conserved regions were also observed in homologous toxin isoforms from additional genera, supporting the evolutionary conservation of key functional domains. While sequence conservation alone does not guarantee neutralization capacity, the identified regions represent strong candidates for structural epitope mapping and targeted antibody development. This study provides a peptide-level framework for advancing complementary antibody-based therapies designed to broaden cross-species toxin recognition, reduce antivenom dosage requirements, and improve clinical outcomes in snakebite envenoming.
民族药理学相关性：参苓白术散（SLBZS）是一种经典的中药配方，几个世纪以来一直用于治疗慢性腹泻（CD）。然而，关于参苓白术散如何调节免疫功能以改善慢性腹泻，目前缺乏有力证据。 研究目的：揭示参苓白术散对脾虚型慢性腹泻小鼠的健脾止泻作用，并探讨其潜在机制。 材料与方法：基于现代生活习惯，采用多种因素诱导建立慢性腹泻模型，通过监测体重、腹泻评分、粪便含水量等评估参苓白术散的止泻效果。此外，运用流式细胞术和代谢组学方法探究结肠B细胞及相关代谢物的变化。随后，分别使用谷氨酰胺合成酶抑制剂和抗生素处理的小鼠，评估谷氨酰胺和肠道微生物群在参苓白术散治疗慢性腹泻中的作用。 结果：高剂量参苓白术散显著缓解慢性腹泻并修复肠道黏膜屏障。此外，参苓白术散显著提高生发中心B细胞、浆细胞（PC）、IgA阳性PC、IgA阳性细菌的百分比以及sIgA的含量。代谢组学结果表明，谷氨酰胺代谢可能是参苓白术散治疗慢性腹泻的关键途径，这在慢性腹泻小鼠补充谷氨酰胺以及使用谷氨酰胺合成酶抑制剂的实验中也得到了证实。最后，我们证明参苓白术散以微生物群依赖的方式促进B细胞分化以产生sIgA。 结论：我们的研究证明，升高的谷氨酰胺通过促进B细胞分化以产生sIgA，在参苓白术散治疗慢性腹泻中起关键作用。
民族药理学相关性：希拉季特是一种在传统藏药中使用的天然产物，在中国被称为查训（ZX），历史上一直用于治疗肝脏疾病。最近的研究表明，ZX中的生物活性成分，如腐殖酸、富里酸和异鼠李素，具有抗炎、抗氧化和免疫调节活性。这些特性表明其在减轻对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤（ALI）方面具有潜在的治疗意义。 研究目的：本研究旨在探讨ZX对APAP诱导的ALI的肝保护作用。 材料与方法：筛选ZX治疗ALI的潜在靶点，然后用于构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。使用Cytoscape软件鉴定核心靶点，随后进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析。通过评估氧化应激、炎症和细胞凋亡来确定ZX对APAP刺激的HepG2细胞和小鼠的影响。通过免疫组织化学（IHC）、免疫荧光（IF）、逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质印迹（WB）方法验证ZX抗ALI的潜在机制。 结果：以0.4、0.8、1.6 g/kg的剂量（灌胃给药）用ZX预处理可有效减轻APAP诱导的肝损伤（300 mg/kg），血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平降低（分别为75.0%和69.8%）证实了这一点。网络药理学分析预测，ZX通过调节氧化应激、炎症反应和凋亡途径对APAP诱导的ALI发挥全面的保护作用。结果表明，ZX不仅通过调节氧化应激标志物（超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH））改善APAP诱导的肝脏氧化损伤，还通过抑制相关炎症因子（肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β））的水平减轻肝脏炎症。此外，通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记（TUNEL）染色对肝细胞凋亡进行定量。最后，WB和RT-qPCR结果进一步证实，ZX通过磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）途径减轻APAP诱导的肝脏炎症。ZX通过平衡Bax/Bcl-2表达和降低半胱天冬酶-3（Caspase-3）激活来抑制肝细胞凋亡。 结论：ZX通过减轻炎症反应和肝细胞凋亡来减轻APAP诱导的ALI。体内和体外实验均表明，ZX通过NF-κB/AKT/Caspase-3途径减轻APAP诱导的ALI。
民族药理学相关性：芍药汤（SYD）是一种经典的中药配方，对湿热型结肠炎具有显著的治疗效果。然而，其潜在的药理机制仍未完全阐明。 研究目的：本研究旨在通过分析湿热型结肠炎小鼠模型中肠干细胞（ISC）的活性，探讨芍药汤对肠上皮再生的影响。 材料与方法：采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法鉴定芍药汤提取物中的主要化合物。通过高糖高脂饮食、高温（33±1°C）高湿（90±2%）环境和葡聚糖硫酸钠（DSS）处理相结合的方法建立湿热型结肠炎小鼠模型。口服芍药汤以评估其治疗效果。通过临床指标和组织病理学观察评估芍药汤的治疗效果。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）和逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测远端结肠组织中细胞因子水平（白细胞介素-18、白细胞介素-21、白细胞介素-22、白细胞介素-33和表皮生长因子）。应用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和RT-qPCR检测结肠中蛋白质（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5、上皮细胞黏附分子、Wnt3a、低密度脂蛋白受体相关蛋白6、β-连环蛋白、T细胞因子4、卷曲蛋白1、Gα13、Yes相关蛋白1、转录激活蛋白TAZ、α-连环蛋白和黏蛋白2）和信使核糖核酸（mRNA）（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5、Ki67、T细胞因子4、卷曲蛋白1、表皮调节素、表皮生长因子受体）的表达水平。此外，采用免疫荧光和免疫组织化学方法观察结肠中关键蛋白（上皮细胞黏附分子、Wnt3a、β-连环蛋白、Yes相关蛋白1、黏蛋白2、毛状神经分裂蛋白1）的定位。 结果：在芍药汤提取物中鉴定出91种化合物。芍药汤显著减轻湿热型结肠炎小鼠的临床症状，减少组织病理学损伤。芍药汤下调促炎细胞因子（白细胞介素-18和白细胞介素-21）水平，上调上皮再生相关细胞因子（白细胞介素-22、白细胞介素-33和表皮生长因子）水平。机制上，芍药汤通过增加富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5、Ki67和上皮细胞黏附分子的表达促进ISC激活和上皮增殖。同时，芍药汤上调经典Wnt/β-连环蛋白信号通路（Wnt3a、低密度脂蛋白受体相关蛋白6、β-连环蛋白和T细胞因子4）和非经典Wnt-YAP1/TAZ信号轴（卷曲蛋白1、Gα13、Yes相关蛋白1和转录激活蛋白TAZ）中的蛋白表达。最后，芍药汤通过增加黏蛋白2的表达促进黏液屏障修复。 结论：本研究表明芍药汤对湿热型结肠炎具有显著的治疗效果。机制上，芍药汤通过激活经典Wnt/β-连环蛋白信号通路和非经典Wnt-YAP1/TAZ信号轴增强ISC增殖和分化，从而促进损伤诱导的肠上皮再生。
民族药理学相关性：心力衰竭（HF）是各种心血管疾病的终末期，对全球健康构成重大威胁。复心汤（FXD）是一种经典的中药配方，已在HF治疗中显示出治疗效果。然而，其生物活性成分和确切机制仍有待阐明。 研究目的：本研究旨在阐明FXD对HF治疗作用的物质基础和作用机制，从而提出一种新颖、安全、有效的治疗策略。 材料与方法：首先，采用超高效液相色谱-四极杆/飞行时间质谱（UPLC-Q/TOF-MS）鉴定FXD中的活性成分。随后，进行网络药理学分析，以探讨FXD对铁死亡和Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路的调节作用。建立大鼠HF模型，并通过超声心动图和血清NT-proBNP测量评估FXD的治疗效果。使用苏木精-伊红（H&E）和Masson染色进行组织病理学评估，同时通过透射电子显微镜（TEM）检查线粒体超微结构变化。此外，对心肌组织中的铁死亡相关标志物（铁、丙二醛、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4）进行定量分析。最后，应用RNA干扰介导的Nrf2沉默来研究FXD对H9c2心肌细胞的心脏保护作用和铁死亡调节作用。 结果：在FXD中总共鉴定出62种生物活性成分。网络药理学分析首次揭示了FXD对铁死亡和Nrf2/SLC7A11/GPX4通路的潜在调节作用。在体内，FXD显著改善了HF大鼠的心脏功能，降低了NT-proBNP水平，并减轻了心肌细胞损伤。FXD发挥了强大的抗铁死亡作用，表现为线粒体损伤减轻、铁和丙二醛水平降低以及谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4活性升高。此外，FXD上调了Nrf2/SLC7A11/GPX4通路中的关键蛋白。至关重要的是，Nrf2沉默部分消除了FXD的心脏保护作用，证实了Nrf2在介导FXD抗铁死亡作用中的核心作用。 结论：FXD是一种治疗心力衰竭的安全有效药物，其作用机制可能与Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路介导的铁死亡密切相关。
民族药理学相关性：肉豆蔻在传统医学中有着悠久的使用历史，作为一种神经滋补剂，可增强认知功能、缓解焦虑并管理与衰老相关的神经症状。鉴于其已确立的民族药理学特征，我们推测其主要活性木脂素——马塞林，在血管性痴呆（VaD）等神经退行性疾病的背景下可能发挥强大的神经保护作用。 研究目的：本研究旨在调查马塞林在血管性痴呆（VaD）临床前模型中的神经保护特性，并阐明其潜在的分子机制，特别关注其对mTOR信号通路和线粒体稳态的调节作用。 材料与方法：在本研究中，分别通过双侧颈总动脉闭塞（BCCAo）在Wistar大鼠中建立体内缺血缺氧模型，以及用氯化钴（CoCl）处理HT22神经元细胞建立体外缺血缺氧模型。使用一系列行为测试、组织学染色（苏木精-伊红染色和尼氏染色）和CCK-8测定法全面评估由此产生的认知、病理和细胞存活损伤。为了阐明潜在机制，我们首先使用转录组测序（RNA-seq）结合分子对接和动力学模拟预测并验证了药物与其核心靶蛋白之间的直接相互作用。随后，利用海马代谢通量分析、透射电子显微镜（TEM）、各种荧光探针（JC-1、MitoSOX、ROS、Ca）、蛋白质免疫印迹法和免疫荧光法（IF）系统地研究了关键信号通路的变化，包括mTOR、线粒体动力学、自噬和凋亡。所有数据均使用GraphPad Prism 10.1.2进行统计分析。 结果：在体内，我们证明马塞林通过直接靶向并激活mTOR信号通路，改善血管性痴呆模型中的神经元损伤和认知缺陷。在细胞水平上，这种mTOR激活协调了多方面的保护反应，包括恢复线粒体功能和稳态、增强抗氧化防御、抑制应激诱导的与线粒体自噬相关蛋白Beclin-1和Parkin的表达，并有效抑制细胞凋亡。至关重要的是，mTORC1特异性抑制剂雷帕霉素完全消除了马塞林的这些神经保护作用，明确证实其治疗效果依赖于mTOR激活。 结论：马塞林靶向并激活mTOR以恢复线粒体稳态，从而改善血管性痴呆。
民族药理学相关性：三七皂苷（PNS）是传统草药三七的主要生物活性成分，已显示出抗血小板特性，并能促进缺血性中风（IS）患者的功能恢复。近年来，PNS作为IS治疗药物的潜力引起了广泛关注。 研究目的：本研究进行了一项网络荟萃分析（NMA），以提供证据表明PNS和其他抗血小板药物在IS患者中的疗效和安全性，旨在确定单独使用PNS或与抗血小板治疗联合使用是否比传统抗血小板治疗在降低残疾率方面更有效。 材料与方法：我们系统检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane图书馆、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据和中国生物医学文献数据库，以识别从创刊至2023年12月1日发表的符合条件的随机对照试验（RCT）。主要结局是功能预后良好的患者比例，定义为90天时改良Rankin量表（mRS）评分≤2。次要结局包括美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的变化、巴氏指数（BI）的变化以及不良反应的发生情况。 结果：本NMA纳入了50项符合条件的研究，涉及18424例患者。这些治疗方法包括在涉及PNS和七种抗血小板药物的研究中。与氯吡格雷加阿司匹林（RR：1.08，95%CI：1.04至1.12）、吲哚布芬（RR：1.09，95%CI：1.05至1.13）和阿司匹林（RR：1.08，95%CI：1.05至1.12）相比，PNS加阿司匹林与mRS的改善更高。就mRS而言，PNS加阿司匹林的累积排序曲线下面积（SUCRA）概率排名第四（57.2%）。与氯吡格雷（平均差[MD]：-3.31，95%CI：-6.51至-0.11）和阿司匹林（MD：-3.17，95%CI：-5.08至-1.27）相比，PNS加阿司匹林导致治疗后NIHSS评分变化的降低更多。然而，与替罗非班加阿司匹林加氯吡格雷（MD：-21.47，95%CI：-39.96至- .98）和奥扎格雷加阿司匹林（MD：-23.82，95%CI：-40.79至-6.84）相比，PNS加阿司匹林与治疗后BI评分的升高较低。在不良反应方面，不同治疗方案之间未观察到显著差异。 结论：总体而言，我们的研究表明，与氯吡格雷加阿司匹林、吲哚布芬或单独使用阿司匹林的治疗相比，在症状发作后14天内开始PNS加阿司匹林治疗与IS患者的良好功能预后相关。因此，PNS加阿司匹林为IS的临床治疗提供了一种潜在可行方法，从而有助于降低患者残疾率。
背景：阿胶（ACC）和鱼鳔（FM）是已确定的具有抗氧化和抗衰老特性的生物活性化合物，但其联合作用尚未得到充分研究。本研究通过体外抗氧化评估和体内衰老模型，系统地评估了ACC-FM配方（低剂量：LAF；高剂量：HAF），重点关注真皮成纤维细胞功能和皮肤组织完整性。 结果：LAF配方在体外表现出卓越的抗氧化活性，ABTS[2,2'-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）]自由基清除率达到77.60%（P<0.05），总抗氧化能力为1.47 U/mL（P<0.05）。它使人类真皮成纤维细胞（HFF-1）的迁移能力提高了38.50%，并刺激胶原蛋白分泌达到最大值（5 mg/mL时为641.58±64.70 ng/mL）。体内研究表明，与对照组相比，LAF显著提高了皮肤抗氧化酶活性（35.23±1.65 U/mg蛋白，P<0.05），降低了脂质过氧化水平（3.15±0.29 nmol/mg蛋白），并改善了皮肤弹性和厚度。 结论：本研究首次证明了ACC和FM之间具有协同抗衰老作用，低剂量配方（LAF）在增强抗氧化防御和组织修复方面表现出最佳效果。这些发现使LAF成为化妆品和功能性食品中抗衰老应用的一种可行的生物活性剂，为进一步的转化研究提供了支持。©2025化学工业协会。
目的：青少年特发性脊柱侧凸（AIS）需要采用多模式管理策略，将矫形干预与针对脊柱侧凸的物理治疗性运动（PSSE）相结合。本研究旨在比较支具治疗联合远程康复指导下的PSSE与支具治疗联合自我指导的家庭式PSSE在减轻脊柱畸形进展方面的临床疗效。 方法：来自一家三级脊柱侧凸中心（2021年7月至2023年7月）的67例未经治疗的AIS患者被分为两个干预组：（1）远程康复组（实时数字监督下的PSSE）和（2）自主练习组（自我指导的家庭式PSSE）。在基线、6个月、12个月和24个月时进行纵向评估，包括影像学Cobb角测量、躯干旋转侧凸测量角（ATR）评估以及脊柱侧凸研究学会22项（SRS-22）患者报告的结果。治疗成功分为改善（Cobb角减少≥5°）、稳定（变化<5°）或进展（增加≥5°）。使用配对和独立t检验、曼-惠特尼U检验和皮尔逊χ检验对数据进行分析。 结果：在24个月的随访中，与自主练习组相比，远程康复组的Cobb角改善率显著更高（70.6%对57.6%，p<0.05），进展率更低（2.9%对6.1%）。在有监督的队列中，轴向旋转矫正显示出更好的效果（最终ATR：6.9°±1.9°与基线相比，p<0.01）。所有SRS-22领域均显示出具有临床意义的改善（p<0.05）。 结论：远程康复指导下的PSSE联合支具治疗在实现三维畸形矫正、稳定曲线进展以及优化以患者为中心的结果方面，比自我指导方案显示出更高的疗效。结构化数字监督成为矫形管理的关键辅助手段，倡导在青少年脊柱畸形护理中采用技术集成的保守策略。
尽管缺氧是子宫内膜癌（EC）代谢重编程的一个众所周知的关键驱动因素，但其在乳酸介导的巨噬细胞激活中的作用仍不清楚。本研究调查了缺氧介导的乳酸代谢重编程是否通过巨噬细胞促进了EC的进展。我们的数据表明，缺氧诱导因子1α亚基（HIF1A）驱动了一个乳酸调节的代谢级联反应，提高了EC细胞中的糖酵解基因和单羧酸转运蛋白3（MCT3），以产生和输出更多的乳酸。这种乳酸通过MCT1转运到巨噬细胞，以驱动M2巨噬细胞极化。从机制上讲，乳酸诱导DNA甲基转移酶1（DNMT1）基因启动子中组蛋白3的乳酰化，并激活巨噬细胞中的转录，导致细胞内pH值的关键调节因子NHE7基因表达沉默。至关重要的是，NHE7下调通过巨噬细胞中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的激活驱动M2极化和衰老，最终促进EC进展。在体内，我们成功地使用 Ishikawa 细胞建立了异种移植肿瘤模型，数据进一步证实，过表达NHE7的巨噬细胞有效地消除了外源性乳酸加速的异种移植肿瘤生长，以及其M2极化和衰老。这些发现揭示了缺氧介导的乳酸产生和传递通过DNMT1-NHE7轴促进肿瘤-巨噬细胞串扰和EC进展，这为EC提供了新的治疗靶点。
传统的竖井塔结构设计方法通常假定基础是刚性的，忽略了桩-土-结构相互作用（PSSI）对地震响应分析的影响。这种简化常常导致设计要么过于保守，要么无法满足安全要求。因此，深入研究竖井塔在这些相互作用影响下的地震响应，特别是层间位移和内力方面，至关重要且意义重大。采用子结构分析方法，基于文克尔地基梁模型和彭齐恩集中质量模型，并将三维波动理论与动力地基半空间理论相结合，提出了刚性连接桩筏基础竖井塔系统的简化理论分析模型。此外，建立了该系统在时域内的理论运动方程，并利用MATLAB采用龙格-库塔方法开发了求解程序。基于此简化理论模型和理论运动方程，以某大型矿井竖井塔结构系统为研究对象，对刚性连接桩筏基础竖井塔和刚性基础竖井塔进行了对比分析。系统研究了不同场地类别（II类、III类和IV类）以及各种地震波对竖井塔地震响应分析的影响，揭示了PSSI的影响规律。结果表明，与刚性基础竖井塔相比，考虑这些相互作用时，II类、III类和IV类场地中层间位移的增大系数分别集中在1.31 - 1.61、0.89 - 1.25和0.74 - 0.97。由于II类、III类和IV类场地类别的差异，层间位移的增大系数各不相同，场地越软，增大系数越小。由于层间位移直接反映了结构构件内力的大小，建议在刚性连接桩筏基础竖井塔的工程设计和地震响应分析中考虑这些相互作用的影响。
Intrauterine Adhesion (IUA) is a pathological condition caused by damage to the basal layer of the endometrium, often triggered by uterine surgeries such as curettage or intrauterine infections. It is primarily characterized that the normal endometrial tissue is replaced by intrauterine fibrosis and adhesion formation, leading to menorrhagia, amenorrhea, infertility, and recurrent pregnancy loss. Emerging evidence underscores macrophages as central orchestrators of fibrotic progression in IUA, modulating cytokine cascades (e.g., TGF-β/Smad) and ECM remodeling through dynamic polarization shifts (M1/M2). In the early stages of IUA, M1 macrophages are activated by pro-inflammatory signals and secrete cytokines such as TNF-α and IL-1β. These factors amplify the inflammatory response, aggravate tissue damage, and impede endometrial repair. Conversely, during the repair phase, M2 macrophages are activated in response to anti-inflammatory signals. M2 macrophages secrete TGF-β, IL-10, and other pro-repair mediators, which promote fibroblast activation and their myofibroblast transdifferentiation, key cells responsible for ECM production. However, overactivation of M2 macrophages and excessive production of TGF-β result in uncontrolled ECM accumulation, driving progressive fibrosis and adhesion formation. This review aims to explore the mechanistic link between macrophage activation and fibrotic pathways in IUA. Emerging therapeutic strategies targeting macrophage plasticity including nanoparticle-mediated polarization modulation and cytokine axis inhibition, offer promising avenues for reducing fibrosis and improving clinical outcomes in patients with IUA.
代谢组学通过识别反映生化改变的生物标志物，在理解疾病机制方面发挥着关键作用。在慢性胃炎（CG）中，这些代谢变化可能是关键因素，对其进行研究可为该疾病发病机制的潜在机制提供深刻见解。我们对来自中国浙江舟山的浙江代谢综合征队列中的汉族参与者进行了基因组和代谢组分析研究。使用液相色谱 - 质谱法，我们测量了1912种血清代谢物。进行逻辑回归分析以识别与CG相关的代谢物。此外，我们进行了全基因组关联研究，以探索这些代谢物的遗传决定因素，然后使用来自公开可用数据库的与CG相关的全基因组关联研究汇总统计数据，应用基于遗传的关联测试来检查代谢物对CG的潜在因果效应。在调整协变量后，我们确定了103种与CG显著相关的代谢物。基于遗传的分析（通过常规逆方差加权和弱工具稳健方法孟德尔随机化稳健调整轮廓评分）揭示了54种遗传预测的代谢物与CG相关。在犬尿氨酸（具有抗炎作用）和（±）12 - 羟基二十碳四烯酸方面观察到一致的结果，它们在横断面和遗传信息分析中均与CG呈负相关。本研究突出了CG的代谢组学特征，并为其潜在的病理生理机制提供了有价值的见解。
与其他亚型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗选择较少，预后较差。通过整合转录组学、代谢组学、免疫组织化学、空间分析和临床分析，我们确定线粒体酶α-氨基己二酸转氨酶（AADAT）是TNBC中一种先前未被认识的代谢免疫检查点。AADAT的mRNA和蛋白在人类TNBC中显著上调，高AADAT表达与肿瘤内CD8 T细胞密度降低和较差的生存率相关。在原位小鼠TNBC模型中，AADAT基因沉默以CD8 T细胞依赖的方式抑制原发性肿瘤生长和远处转移，增强效应T细胞活化，并使肿瘤对双重PD-1/CTLA-4阻断敏感。从机制上讲，非靶向代谢组学显示AADAT基因敲低后苹果酸水平升高。此外，辅酶Q（CoQ）生物合成的必需前体4-羟基苯丙酮酸在AADAT基因敲低后减少，表明线粒体电子传递链受损。补充CoQ可恢复代谢平衡，并逆转AADAT基因敲低导致的苹果酸积累，表明AADAT有助于维持CoQ支持的氧化还原稳态，从而防止苹果酸积累和输出。值得注意的是，添加苹果酸直接促进CD8 T细胞的氧化代谢，增加NAD/NADH比值和活性氧，并增强TNF-α和IFN-γ的产生。在体内，饮用水中补充苹果酸模拟了AADAT基因敲低的效果，恢复了多个对免疫疗法具有原发性或获得性耐药性的独立同基因TNBC模型对紫杉醇加抗PD-1疗法的反应，减轻了肿瘤负担，并延长了生存期。在患者队列中，肿瘤内空间聚集的苹果酸水平较高与功能性CD8 T细胞的共定位、耗尽T细胞区域减少以及化疗后更好的结果相关。这些数据将AADAT定位为TNBC免疫逃逸的核心代谢协调因子，并将口服苹果酸提名为一种易于转化的佐剂，以逆转TNBC中的化学免疫疗法耐药性。
背景：玉米赤霉烯酮（ZEN）是一种由镰刀菌属产生的全球普遍存在的霉菌毒素，在谷物、饲料及其加工产品中广泛污染。它具有很强的雌激素活性，可在人和动物中诱导生殖障碍、免疫毒性和代谢异常，从而危及公共卫生安全。 结果：本研究以环戊酮和ZEN为碳源筛选出一株微生物ZEND-1，经16S rDNA测序鉴定为枯草芽孢杆菌。ZEND-1能有效去除ZEN。在27至42°C和pH值6至9之间，其降解率超过80%。在最佳条件（pH值7、32°C、160 rpm/min 36 h）下，对于10 g/mL的ZEN，36 h时降解率达到82.5%，48 h时达到90.1%。当初始细菌浓度为6×108 CFU/mL时，去除效率为81.3%。培养上清液具有显著的清除效果（83.2%），而经蛋白酶K处理的样品清除效果为5.7%。细胞破碎残渣和灭活细菌的去除率较低（分别为38.7%和45.7%）。高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱表明，ZEND-1通过还原、水解和脱羧作用将ZEN转化为玉米赤霉醇和M1。傅里叶变换红外光谱显示，细菌通过脂环族COC和酸酐CO吸收ZEN。 结论：本研究丰富了ZEN降解微生物资源库，阐明了ZEND-1在ZEN生物降解中的关键机制，为ZEN解毒微生物制剂的开发及其在食品和饲料工业中的实际应用提供了理论依据和技术支持。© 2026化学工业协会。
准确且可靠地预测酶委员会（EC）编号对于理解酶的功能及其在生物过程中的作用至关重要。尽管最近提出的基于深度学习的模型取得了成功，但仍存在局限性，例如在代表性不足的EC编号上性能较低、缺乏针对不完整注释的学习策略以及可解释性有限。为了应对这些挑战，我们提出了一种用于可靠EC编号预测的分层可解释变压器模型HIT-EC。HIT-EC采用了与EC编号的层次结构对齐的四级变压器架构，并利用蛋白质序列中的局部和全局依赖性来进行此多标签分类任务。我们还提出了一种学习策略来处理与不完整EC编号相关的样本。作为一种证据深度学习模型，HIT-EC通过一种具有生物学意义的解释方案提供特定领域的证据，从而产生可靠的预测。通过多个实验评估了HIT-EC的预测性能：使用大型数据集进行交叉验证、使用外部数据进行验证以及基于物种的性能评估。与当前最先进的基准模型相比，HIT-EC在预测性能上显示出统计学上的显著提高。通过识别著名的保守基序和功能区域，进一步验证了HIT-EC强大的可解释性。HIT-EC是一种用于EC编号预测的强大、可解释且可靠的解决方案，对酶学、药物发现和代谢工程具有重要意义。
背景：静脉血栓栓塞症（VTE）是重症监护病房（ICU）脓毒症患者常见且严重的并发症。传统的风险分层工具缺乏脓毒症特异性特征，可能无法充分捕捉临床变量之间复杂的非线性相互作用。 目的：本研究旨在开发并验证一种可解释的机器学习（ML）模型，用于早期预测ICU脓毒症患者的VTE。 方法：这项多中心回顾性研究使用重症监护医学信息集市IV数据库的数据进行模型开发和内部验证，并使用常熟医院的独立队列进行外部验证。通过单变量分析选择候选预测因子，随后进行最小绝对收缩和选择算子回归。保留的变量用于多变量逻辑回归以识别独立预测因子，然后用于开发9种ML模型，包括分类提升、决策树、k近邻、轻梯度提升机、逻辑回归、多层感知器、朴素贝叶斯、随机森林和支持向量机。通过区分度（曲线下面积[AUC]）、校准和临床应用（决策曲线分析）评估模型性能。在外部队列中按序贯器官衰竭评估评分进行亚组分析，以评估模型在不同脓毒症严重程度水平下的稳定性。使用Shapley加性解释（SHAP）评估模型可解释性，以量化特征对预测风险的贡献。 结果：重症监护医学信息集市IV队列共纳入25197例患者，外部队列纳入328例患者，VTE发生率分别为25197例中的844例（3.4%）和328例中的30例（9.2%）。轻梯度提升机模型表现最佳，内部验证中的AUC为0.956。尽管外部验证中的VTE发生率和临床严重程度较高，但该模型仍保持稳健的泛化能力，AUC为0.786。值得注意的是，该模型在严重脓毒症亚组（序贯器官衰竭评估评分>6）中的判别能力增强，AUC为0.816，而在轻度至中度脓毒症亚组中为0.769。校准曲线表明预测结果与观察结果之间高度一致，决策曲线分析显示在临床相关阈值范围内具有更好的净效益。SHAP分析确定中心静脉置管、血清氯化物和碳酸氢盐水平、动脉置管以及活化部分凝血活酶时间延长是最具影响力的预测因子。偏倚依赖图揭示了这些变量与VTE风险之间的线性和非线性关联。个体水平的作用力图通过可视化个性化风险概况进一步增强了可解释性。 结论：我们开发了一种用于预测ICU脓毒症患者VTE的高性能且可解释的ML模型。该模型在不同队列中表现稳健，在严重脓毒症人群中性能增强。通过整合多样的临床数据并利用SHAP进行透明解释，该工具可能支持个性化预防和早期诊断策略。
BACKGROUND: Although immunotherapy has revolutionized cancer treatment, its efficacy in castration-resistant prostate cancer (CRPC) remains limited, largely due to an immunologically "cold" tumor microenvironment with scarce T-cell infiltration. Unraveling the molecular mechanisms underlying immune evasion and developing novel strategies to activate innate antitumor immunity are therefore critical to overcoming immunotherapy resistance in CRPC. METHODS: Using bioinformatic approaches, we analyzed the protein kinase membrane-associated tyrosine/threonine 1 (PKMYT1) expression and its correlation with immune cell infiltration and response to immune checkpoint blockade (ICB) in public databases. PKMYT1 protein expression was further evaluated via immunohistochemistry in a clinical cohort of prostate cancer (PCa) specimens. Mechanistic investigations were conducted in PCa cell lines and mouse models. The immunological impact of PKMYT1 inhibition was delineated using single-cell RNA sequencing, and the therapeutic efficacy of RP-6306, either as monotherapy or in combination with programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade, was evaluated in syngeneic mouse models. RESULTS: PKMYT1 expression was significantly overexpressed in CRPC compared with primary PCa. High PKMYT1 expression correlated with a suppressed antitumor immunity and poor clinical response to ICB. Mechanistically, PKMYT1 inhibition activated the cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate adenosine synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) pathway, potentiated both type I and II interferon signaling, and upregulated chemokines, including CCL5 and CXCL10. The selective PKMYT1 inhibitor, RP-6306, enhanced the efficacy of ICB in the presence of CD8 T cells. Treatment with a PKMYT1 inhibitor alone or in combination with PD-L1 blockade significantly increased the infiltration of activated CD8 T cells and induced significant tumor suppression in vivo. CONCLUSION: PKMYT1 is a pivotal dual regulator of tumor progression and immune evasion in CRPC. Our findings provide a compelling preclinical rationale for targeting PKMYT1 as a novel strategy to reprogram the tumor immune microenvironment and overcome resistance to immunotherapy.
本研究旨在评估使用“非常呵护”小程序预测化疗引起的恶心和呕吐（CINV）风险的准确性和便利性，评估与CINV相关的症状发生率和严重程度，并确定症状的时间模式。2024年4月24日至6月18日，在华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科肿瘤科进行了一项单中心回顾性研究。87例接受化疗的成年肺癌患者每天使用“非常呵护”小程序报告症状。该平台集成了自动CINV风险分层、症状跟踪、临床警报以及对≥2级症状的干预。前瞻性收集数据，并使用描述性统计和推断性统计进行分析，包括使用SPSS 26.0（IBM公司，阿蒙克）进行卡方检验和t检验。采用受试者工作特征曲线及其曲线下面积来量化模型区分风险的能力。小程序的中高风险检测率为98.85%。该模型表现中等，曲线下面积为0.712（95%置信区间：0.611 - 0.852），表明分类准确性可接受。恶心是最常见的毒性反应，影响59.77%的患者，其中88%为3至4级。化疗引起的不良事件的时间分布在不同症状上呈现出明显的峰值。护士在24小时内解决了100%的警报，研究期间未报告严重的CINV相关并发症。“非常呵护”小程序提高了肺癌患者CINV风险检测和症状监测水平。未来的研究应探索其可扩展性以及人工智能驱动的预测分析。
While graph-based pangenomes have become a standard and interoperable foundation for comparisons across multiple reference genomes, integrating protein-coding gene annotations across pangenomes in a single 'pangene set' remains challenging, both because of methodological inconsistency and biological presence-absence variation (PAV). Here, we review and experimentally evaluate the root of genome annotation and pangene set inconsistency using two polyploid plant pangenomes: cotton and soybean, which were chosen because of their existing diverse high-quality genomic resources and the known importance of gene PAV in their respective breeding programs. We first demonstrate that building pangene sets across different genome resources is highly error prone: PAV calculated directly from the genome annotations hosted on public repositories recapitulates structure in annotation methods and not biological sequence differences. Re-annotation of all genomes with a single identical pipeline largely resolves the broadest stroke issues; however, substantial challenges remain, including a surprisingly common case where exactly identical sequences have different gene model structural annotations. Combined, these results clearly show that pangenome gene model annotations must be carefully integrated before any biological inference can be made regarding sequence evolution, gene copy-number, or PAV.
人工智能、蛋白质工程和可持续纳米医学的整合正在推动治疗诊断学的范式转变，实现高精度疾病诊断和靶向治疗。人工智能驱动的方法，包括机器学习和深度学习，有助于快速分析复杂的生物和化学数据集，加速蛋白质结构预测、分子对接和构效关系建模。这些能力支持合理设计具有更高特异性、治疗效果和安全性的蛋白质和肽，同时实现针对个体分子特征的个性化治疗策略。与此同时，可持续纳米医学专注于开发可生物降解、生物相容且对环境无害的纳米材料，以提高药物的生物利用度、稳定性和控释性。人工智能辅助优化通过平衡治疗性能与安全性和环境影响，进一步完善纳米载体设计。能够实时监测、自适应药物释放并降解为无毒副产物的先进智能纳米载体代表了相对于传统静态系统的重大进步。治疗诊断范式已成为精准医学的核心，尤其是在肿瘤学领域，特别是人工智能设计的纳米平台能够将成像剂和治疗药物靶向递送至肿瘤，同时允许持续的治疗监测并将脱靶效应降至最低。在神经、感染和心血管疾病方面的新兴应用进一步凸显了这种方法广泛的临床潜力。因此，本综述总结了人工智能驱动的蛋白质设计策略、可持续纳米载体工程及其在下一代治疗诊断系统中的融合，批判性地讨论了开发安全、可扩展且临床适用的智能纳米药物所需的机制见解、转化挑战和设计原则。
皮肤老化会导致真皮层胶原蛋白流失和弹性纤维降解，最终表现为皮肤松弛。我们旨在通过使用基于聚-L-乳酸（PLLA）微球（MS）的填充剂来对抗这种情况，以促进胶原蛋白再生实现长期的体积恢复。然而，传统的微球存在诸如尺寸分布宽泛和表面不规则等局限性，这些常常与显著的不良反应相关。本研究采用白土多孔玻璃（SPG）膜乳化法制备均匀且形状良好的聚乙二醇-聚（L-乳酸）（PEG-PLLA）微球。采用单因素实验对参数进行优化。PEG-PLLA微球的最佳制备条件如下：PEG-PLLA浓度为40mg/mL，聚乙烯醇（PVA）浓度为0.5%，磁力搅拌速度为200rpm。在最佳条件下，PEG-PLLA微球的平均粒径为58.982μm，跨度值（SPAN）为1.367。此外，进行了细胞毒性试验，结果表明在浓度低于500μg/mL时，微球对L929小鼠成纤维细胞无明显毒性。此外，PEG-PLLA微球显著增强了关键细胞外基质（ECM）成分——I型胶原蛋白（Col-I）、III型胶原蛋白（Col-III）和透明质酸（HA）的产生，同时减轻了细胞氧化应激反应。这项工作为开发具有可控粒径的生物相容性微球填充剂提供了一种可靠且可重复的制造策略。
在电视辅助胸腔镜手术中，舒芬太尼患者自控静脉镇痛（PCIA）需要持续输注，这会增加阿片类药物负荷和副作用，同时缺乏κ受体对内脏的覆盖。羟考酮的μ/κ双重作用模式和更长的作用时间允许仅按需使用PCIA。我们在标准化的胸椎旁神经阻滞-非甾体抗炎药方案中对两者进行了比较。单中心回顾性研究（2017年1月至2018年12月）。接受电视辅助胸腔镜肺手术并采用多模式镇痛的成年人被分配接受舒芬太尼（S）或羟考酮（O）PCIA。在1:1倾向匹配后（每组n = 527），比较了阿片类药物消耗量、数字评分量表疼痛评分、镇痛需求、恶心呕吐、头晕、睡眠质量和住院时间。匹配组在人口统计学和术中情况方面具有可比性。术后第1至2天，O组（0.8毫克和1.2毫克）的阿片类药物使用量（吗啡当量）低于S组（27.4毫克和36.5毫克；P <.001）。第2天的静息数字评分量表结果有利于O组（P = 0.043）；运动评分相似。患者使用O泵的频率更高（分别为2次对0次和3次对1次；P <.01）。第1天恶心呕吐发生率：O组为1.5%，S组为6.5%（P <.001）；头晕发生率：3.8%对9.9%（P <.001）。O组73.1%的患者报告睡眠良好，而S组为61.9%（P <.001）。O组术后住院时间更短（P = 0.002）。在胸椎旁神经阻滞-非甾体抗炎药多模式方案中，与基于舒芬太尼的PCIA相比，基于羟考酮的PCIA提供了等效的镇痛效果，减少了阿片类药物的消耗量和不良反应，并且与胸腔镜肺手术后更早出院相关。
Systemic sclerosis (SSc) is a rare autoimmune disease characterized by chronic inflammation, microvascular injury, and fibrosis of the skin and internal organs. Although there are therapies, there is a need for treatments targeting early pathogenic mechanisms. Type I interferons (IFN-I) are key mediators linking immune dysregulation to vascular and fibrotic damage in SSc. This review summarizes the current evidence supporting IFN-I blockade with anifrolumab as a novel therapeutic strategy. A narrative review of preclinical, translational, and emerging clinical studies was conducted to evaluate the role of IFN-I signaling in SSc and the therapeutic potential of anifrolumab. Particular focus was placed on the IFN signature, upregulation of interferon-stimulated genes (ISGs), and the association with disease activity and organ involvement. Anifrolumab, a fully human monoclonal antibody targeting the IFN-I receptor subunit 1 (IFNAR1), inhibits the signaling of all IFN-I isoforms, suppressing downstream JAK-STAT activation and ISG expression. Mechanistic data suggest that IFNAR blockade modulates vascular injury, immune activation, and fibrosis. Early findings and ongoing trials indicate potential benefits, particularly in patients with a high IFN signature or rapidly progressive cutaneous and cardiac disease. The current evidence supports IFN-I pathway inhibition as a promising approach in SSc. Ongoing trials will help to determine the clinical efficacy, safety, and optimal patient selection for anifrolumab in this rare but severe disease.
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特征是具有高免疫原性和特定的免疫特征。尽管这些分子特征，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）增多和程序性死亡配体1（PD-L1）表达升高，为免疫治疗提供了有力依据，但由于多种免疫逃逸机制，临床反应仍然有限。本综述总结了TNBC中当前和新兴的免疫治疗策略，包括免疫检查点抑制剂（PDL-1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTL-4）阻断）、过继性细胞疗法（ACT）（嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和TIL疗法）、溶瘤病毒疗法和基于抗体的方法。我们还讨论了耐药机制，包括DNA损伤反应改变、抗凋亡信号传导和肿瘤微环境介导的耐药性。最后，我们强调了合理的联合策略，即免疫疗法与化疗、靶向疗法或其他旨在增强免疫治疗反应的免疫疗法。免疫治疗的持续进展具有改善TNBC患者预后的巨大潜力。
全球新冠疫情对全球经济和人类健康造成了灾难性影响。新冠疫情的后果包括数百万人死亡以及贫困加剧。鉴于微观层面以及新冠疫情异质性影响方面的证据有限，我们使用来自泰国和越南的2517户家庭的面板数据，来研究新冠疫情与家庭收入和贫困之间的相关性及异质性影响，并考察其对家庭收入的分配效应。结果表明，新冠疫情与家庭收入呈负相关，而与收入不平等和贫困的基尼系数呈正相关。我们的结果还表明，在微观层面，新冠疫情对家庭收入、不平等和贫困存在不平等的影响。此外，新冠疫情对处于第10和第25分位数组的家庭人均日收入的负面影响最大。本文提出了政策建议，以支持弱势群体家庭。
新辅助化疗免疫疗法已成为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）一种有前景的治疗策略。迫切需要提高患者对这种治疗方法的反应。在本研究中，我们旨在阐明对新辅助化疗免疫疗法反应不佳的潜在机制，并确定提高HNSCC治疗效果的策略。我们鉴定出一个富集于对新辅助化疗免疫疗法部分缓解（PR）患者中的癌症干细胞样细胞（CSC）群体，其特征为高表达CD80。CD80在ALDHCD44和BMI1群体中同样高表达。在功能上，敲低CD80可减弱肿瘤球形成能力，并降低肿瘤细胞的迁移和侵袭，而CD80过表达则增强这些促肿瘤发生活性。此外，抑制CD80可激活Th1免疫反应的信号通路并促进IL-2产生。阻断CD80可增强T细胞细胞毒性。在临床前HNSCC模型中，抑制CD80可显著降低肿瘤负荷，使CD8 T细胞积聚，并增加细胞毒性效应分子的产生。我们的数据表明，CD80调节肿瘤细胞干性和恶性表型，同时抑制抗肿瘤T细胞免疫。靶向CD80可增强抗肿瘤免疫，并为提高HNSCC对新辅助化疗免疫疗法的治疗反应提供了一种有说服力的策略。
消化道恶性肿瘤是一项重大的全球健康负担，其特点是发病率和死亡率高、晚期患者的治疗选择有限且预后较差。铁死亡是一种由脂质过氧化物（LPO）积累驱动的铁调节性细胞死亡形式，它与各种癌症的发生和进展密切相关。铁死亡在消化道癌症的增殖、转移、耐药性和微环境调节中起着关键作用。本文将通过机制分析、微环境调节和免疫相互作用的核心概念系统地研究铁死亡的双重作用，同时探索靶向铁死亡在胃肠道恶性肿瘤治疗中的潜在治疗价值。
背景：糖尿病视网膜病变（DR）仍然是可预防性失明的主要原因，然而，在糖尿病患病率不断上升的情况下，欧洲各地的筛查项目仍面临着持续的人力和能力限制。已开发出启用人工智能（AI）的筛查平台以支持可扩展的DR检测；然而，它们的监管状态、验证方法和实施准备情况差异很大。 方法：我们对截至2025年10月23日在欧盟可用的13种用于自主或半自动DR检测的CE认证AI系统（IDx-DR、EyeArt、RetCAD、Mona DR、Retmarker DR、SELENA+、Remidio Medios AI、RetinoScan、Aireen DR、OphthAI、LuxIA、Airdoc-Eye DR和Vistel）进行了有针对性的范围综述。数据在预定义的领域进行梳理，包括设备名称、监管分类、证据来源、验证研究设计、报告的诊断性能指标以及与实施相关的考虑因素。该综述旨在描绘现有证据的范围和性质，而不进行定量综合或比较排名。 结果：大多数系统采用基于深度学习的眼底图像分析，通常包括自动图像质量评估。各系统报告的可参考性DR（RDR）的敏感性和特异性各不相同，总体上落在符合监管预期的范围内；然而，报告标准和研究设计各不相同，限制了直接比较。一些系统得到了多中心或前瞻性评估的支持，而其他系统主要依赖回顾性数据集。一部分平台报告了多疾病检测能力。关于威胁视力的DR（STDR）的证据较少被描述，且显示出更大的变异性。一些报告提到了非欧盟监管途径，但不在本综述的主要范围内。其他系统在对照评估中显示出较高的诊断准确性，尽管STDR的性能仍然有限（平均约80%），这主要是由于依赖单一模式的二维眼底成像而未整合光学相干断层扫描（OCT）。跨系统的与实施相关的证据有限，包括欧盟医疗器械法规（MDR）下的工作流程整合和监测要求。 结论：用于DR检测的CE认证AI系统代表了一个多样化且快速发展的领域。虽然在监管分类和验证工作方面取得了重大进展，但证据仍然参差不齐，特别是在STDR检测和实际应用方面。未来的研究应优先考虑统一的报告标准、多模态方法的评估以及解决实际有效性的研究，以支持在不断发展的欧盟监管框架下进行安全、公平的部署。
本研究旨在比较两种人工智能（AI）模型ChatGPT 4o和豆包在回答与心血管植入式电子设备（CIED）相关感染问题方面的有效性。重点是评估它们的准确性和可读性，这对其在临床环境中的应用至关重要。根据美国心脏协会关于CIED相关感染的指南，使用30个问题进行了对比分析。在两种情况下，分别向两个AI模型提出每个问题：一次无额外背景信息，一次有基于指南的提示。由两位心血管专家使用4级评分量表评估准确性。使用弗莱施-金凯德年级水平得分和单词计数指标来衡量可读性。在没有指南提示的情况下，ChatGPT 4o对30个问题中的24个提供了全面答案（80.00%），5个答案正确但不完整（16.67%），1个部分正确答案（3.33%）。豆包也对24个问题提供了全面答案（80.00%），但有6个答案正确但不完整（20.00%）。有指南提示时，ChatGPT 4o的全面答案率提高到93.33%（28/30），而豆包的全面答案率提高到90.00%（27/30）。未发现总体准确性有显著差异（P = 0.34）。在可读性方面，ChatGPT 4o的单词计数（859.10±235.90）高于豆包（526.27±100.45），差异具有统计学意义（P < 0.01）。ChatGPT 4o的弗莱施-金凯德年级水平得分（15.40±1.18）高于豆包（13.91±1.42），表明其回答更复杂（P < 0.01）。有指南时，两个模型的表述都有所简化，ChatGPT 4o的单词计数降至（624.00±249.01），豆包降至（549.43±117.40）；然而，这种变化无统计学意义（P = 0.13）。同样，两个模型在有指南时可读性都略有提高，但无统计学意义（P = 0.11）。两种AI模型都展示了为管理CIED感染提供准确且与临床相关信息的能力。使用基于指南的提示显著提高了它们回答的完整性。ChatGPT 4o提供了更详细的答案，而豆包产生了更简洁、可能更易于理解的输出。
线粒体自噬是一种清除受损或功能失调线粒体的选择性自噬途径，已成为一种很有前景的治疗方法。线粒体自噬维持着细胞生存与死亡之间的微妙平衡，然而越来越多的证据表明，它在应激状态下主要促进肿瘤细胞的存活，尤其是在对癌症治疗的反应中。此外，线粒体自噬的异常调节会导致具有特征性标志的癌症病理，包括代谢可塑性的重塑、癌症干细胞特征的维持以及肿瘤微环境的免疫调节。这篇综述综合了线粒体自噬在癌症生物学中的多方面作用，从肿瘤的发生发展到治疗反应。它还总结了线粒体自噬的分子机制。癌细胞如何利用线粒体自噬在治疗中存活已被用于开发治疗策略。我们阐述了线粒体自噬治疗从小分子调节剂到基于纳米技术的靶向递送系统的演变。最后，我们强调了靶向线粒体自噬在克服治疗耐药性和改善患者临床结局方面的前景。
实体瘤存在空间上的“深度递送”瓶颈：到达肿瘤的治疗药物常常滞留在血管附近，无法均匀分布到肿瘤核心部位。这种限制源于灌注不均、间质液压力升高以及致密的细胞外基质，它们共同限制了对流-扩散平衡并加剧了结合位点屏障。我们以屏障为核心视角来组织可转化的、受生物启发的纳米药物，并总结了五个策略类别，以加深并使肿瘤内运输均匀化：（i）刺激响应性尺寸/电荷切换，（ii）重塑微环境以恢复灌注并使基质减压，（iii）配体引导的转胞吞作用和CendR途径参与，（iv）利用归巢和免疫逃逸的基于细胞的仿生载体，以及（v）对引发、切换和有效载荷激活进行排序的多阶段设计。我们通过触发特异性、激活时机、亲和力调节和冠层敏感性来比较代表性系统，并突出反复出现的失败模式，包括刺激异质性、过早/脱靶激活以及随着组件增加而不断升级的化学制造控制负担。我们以转化优先级作为结论：将屏障引发与单个特征明确的切换事件相结合，倾向于适度或可激活的亲和力以避免血管周围捕获，并使用与治疗终点相关的标准化肿瘤内分布指标来验证空间增益。
目的：急性肾损伤（AKI）是胸外科手术后的一种重要并发症，但肺切除术后AKI的数据仍然匮乏。本研究旨在确定根据2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准定义的肺切除术后1周内发生的AKI的发生率、危险因素及短期结局。 材料与方法：本回顾性单中心队列研究纳入了2008年至2018年间接受择期肺切除术的成年人。排除术前患有慢性肾脏病或AKI或数据缺失的患者。从医院记录中收集人口统计学、围手术期和术后数据。根据术后1周内测量的肌酐值确定AKI。进行单因素和多因素逻辑回归分析以确定独立危险因素。 结果：308例患者中，166例符合纳入标准。AKI的发生率为12%（19例1期，1例2期）；无人需要肾脏替代治疗。多因素分析中，体重指数增加[比值比（OR）：1.10，95%置信区间（CI）：1.01 - 1.21，P = 0.038]；使用乙酰水杨酸（OR：10.56，95% CI：1.58 - 70.60，P = 0.015）；术中液体量增加（OR：1.00，95% CI：1.00 - 1.00，P = 0.036）；以及住院时间（OR：1.07，95% CI：1.01 - 1.13，P = 0.016）与AKI风险增加相关，而使用非甾体类抗炎药具有独立保护作用（OR：0.03，95% CI：0.00 - 0.13，P < 0.001），使用利尿剂也是如此（OR：0.06，95% CI：0.01 - 0.50，P = 0.009）。AKI与住院时间延长相关，但与死亡率增加无关。 结论：降低AKI的发生率可能改善患者结局，AKI应被视为胸外科手术中的关键质量指标。识别和了解AKI的危险因素可为预测模型提供基础，并指导预防这一并发症的策略。
饮食限制（DR）被定义为在不造成营养不良的情况下减少热量摄入或选择性限制特定营养素，是已知的最有效的干预措施之一，可延长物种的寿命和健康期。从酵母到哺乳动物的研究表明，饮食限制会引发保守的基因、转录和表观遗传程序，从而促进细胞维持和应激抗性。在分子水平上，饮食限制涉及进化上保守的营养感应途径，包括胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路（IIS）、雷帕霉素作用靶点（mTOR）、AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和NAD依赖的去乙酰化酶，这些途径汇聚于关键转录因子（TFs）和转录共激活因子（TCs），以协调代谢和与长寿相关的基因表达。在下游，这些途径增强自噬和蛋白质稳态，重塑线粒体功能和氧化还原平衡，重塑免疫和炎症网络，并诱导表观遗传和转录重编程。最近的研究进一步强调了特定氨基酸的感应机制、成纤维细胞生长因子21（FGF21）等内分泌介质、肠道微生物群、昼夜节律调节因子以及核孔相关的转录可塑性是饮食限制反应的重要组成部分。重要的是，饮食限制的生理结果取决于具体情况，并受遗传背景、性别、干预时的年龄以及限制的类型和持续时间的影响。在这篇综述中，我们总结了目前关于跨物种饮食限制诱导长寿和健康益处的遗传和分子结构的知识，讨论了对衰老相关疾病的影响，并概述了精准营养和安全转化策略的未来方向。
背景：抗GD2单克隆抗体通过募集自然杀伤（NK）细胞进行抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC），从而有效治疗高危神经母细胞瘤（HR-NB）。我们最近开发了一种包含成熟的细胞毒性γδT细胞和NK细胞的细胞产品（GADEKILL），并对其作为HR-NB新型免疫疗法的潜在用途进行了研究。 方法：采用流式细胞术分析GADEKILLγδT细胞和NK细胞上激活受体和抑制受体的表达情况，以及在效应细胞与靶细胞比例为1:1时，有无dinutuximab-β存在的情况下对神经母细胞瘤细胞的细胞毒性。将高表达、低表达/不表达GD2的神经母细胞瘤细胞系以及均表达GD2的患者来源的3D肿瘤球作为靶细胞。对GADEKILL NK细胞与从同一供体白细胞分离物中获得的纯化NK细胞进行了比较分析。此外，检测了一组神经母细胞瘤细胞系中B7H6（即NKp30配体）、人流感血凝素标签（HA-TAG）和钙网蛋白（即NKp46配体）以及嗜乳脂蛋白（BTN）2A1和BTN3A1/2/3（即TCRVδ2配体）的表达情况，并评估了其对GADEKILL细胞毒性的影响。 结果：与纯化的NK细胞相比，GADEKILL NK细胞表现为：（i）NKp30和NKp44表达较高，CD16和NKG2D表达较低；（ii）对GD2神经母细胞瘤细胞的细胞毒性（CD107a）更强；（iii）对低表达GD2的神经母细胞瘤细胞和患者来源的3D肿瘤球的裂解诱导作用更强；（iv）ADCC相当。此外，γδT细胞和NK细胞均发生脱颗粒，并在一组表达B7H6、钙网蛋白、HA-TAG、BTN2A1和BTN3A1/2/3的神经母细胞瘤细胞系和患者来源的3D肿瘤球中持续诱导细胞裂解。最后，神经母细胞瘤细胞裂解与B7H6和BTN2A1呈正相关，B7H6阻断实验显示，当以高表达B7H6的细胞作为靶细胞时，靶细胞裂解显著减少。 结论：我们的研究证明了GADEKILL具有潜在的抗神经母细胞瘤活性，支持其用于治疗，特别是在复发/难治性（R/R）且GD2低表达的HR-NB的情况下。
目的：从内镜视频中进行准确的三维重建对于推进计算机辅助微创手术至关重要。然而，现有的方法在动态手术场景中存在困难，其中器械遮挡会导致显著的重建伪影。尽管三维高斯点渲染（3DGS）能够实现快速重建，但由于遮挡导致的缺失区域以及在辐射场优化过程中次优初始点云的误差传播，它常常存在表面恢复不完整的问题。本研究旨在提高动态遮挡手术环境中的重建精度。 方法：我们提出了一种扩散引导的高斯点渲染（DiGS）框架，它由两个关键部分组成：（1）一个扩散引导的表面完成网络，该网络结合手术场景先验知识，以恢复遮挡区域中的高保真纹理，提高表面完整性；（2）一种轻量级的退火平滑机制，旨在减轻内窥镜运动估计误差，确保连续帧插值期间的时间连贯性，并稳定辐射场优化。 结果：在内窥神经辐射场（EndoNeRF）和立体微创外科手术（StereoMIS）数据集上进行的大量实验证明了DiGS相对于现有最先进基线方法的优越性。在内窥神经辐射场数据集上，DiGS在感知路径长度（LPIPS）指标上提高了61.75%，表明在动态遮挡场景中具有更强的感知对齐能力。在立体微创外科手术数据集上，DiGS实现了7.03%的峰值信噪比（PSNR）增益和40.79%的感知路径长度改善，同时始终具有更高的结构相似性（SSIM）分数，证实了其在结构细节保留方面的优越性。 结论：所提出的DiGS框架有效地解决了手术场景重建中动态遮挡和运动引起的误差问题，生成了更准确且时间连贯的三维模型。代码可在https://github.com/IGSResearch/DiGS上公开获取。
PURPOSE: To compare the effects of postoperative splint immobilization versus early mobilization on 1-year radiological and functional outcomes in pediatric diaphyseal both-bone forearm fractures treated with elastic stable intramedullary nailing (ESIN). METHODS: A retrospective analysis was performed on 124 children (6-14 years) who underwent ESIN for closed mid-diaphyseal radius-ulna fractures between January 2018 and December 2023. Patients were divided into splint ( = 64) and non-splint ( = 60) groups according to postoperative protocol. Radiological healing was evaluated using the Lane-Sandhu score at 1, 3, 6, and 12 months, and functional outcomes using the Price classification at 3, 6, and 12 months. RESULTS: Baseline characteristics were comparable. At the third month, radiological scores were slightly higher in the splint group, while functional results favored early mobilization, though differences were not statistically significant. By the 6th and 12th months, complete union and excellent functional recovery were achieved in all patients, with no significant intergroup differences ( > 0.05). CONCLUSIONS: Early mobilization following ESIN is feasible and does not delay bone healing or impair function. Routine splinting may be unnecessary, and postoperative care can be tailored to the patient and fracture characteristics. Moreover, our findings demonstrate that when ESIN principles are properly applied, splint use in appropriately selected patients does not lead to any long-term functional deficit, and excellent outcomes can still be expected.
在合成生物学中被广泛用作底盘。然而，异源构建体常常破坏蛋白质稳态、新陈代谢、氧化还原平衡和分泌过程。这些破坏激活了一个复杂的应激途径网络。其中包括热休克反应、未折叠蛋白反应、氧化应激防御、细胞壁完整性信号传导、高渗甘油途径以及Snf1/AMPK介导的能量调节。总体而言，这些途径形成了一个应激组，维持细胞内稳态但限制生产能力。全面了解合成设计如何与这些途径相互作用对于开发强大的酵母系统至关重要。诸如启动子调控、伴侣蛋白增强、氧化还原和辅因子平衡、脂质和膜优化、动态调节以及途径区室化等策略可以减轻细胞负担。新兴方法也改善了应激缓解。这些包括基于CRISPR的电路重连、适应性实验室进化、合成细胞器构建以及数据驱动的菌株工程。本综述总结了工程酵母中构建体诱导的应激，并提出了应激感知设计原则，以推进用于生物技术的更具弹性、更高产量的菌株。
Emerging preclinical evidence challenges the long-standing assumption that Interleukin-1β (IL-1β) uniformly promotes non-small cell lung cancer (NSCLC). We show that, in the context of chemo-immunotherapy, IL-1β enhances anti-tumor immunity by inducing tumor-cell CXCL10 expression and recruiting CD8 T cells, thereby sensitizing "cold" tumors to treatment. These findings contrast sharply with the failure of multiple CANOPY trials targeting IL-1β, suggesting that blockade may be effective only in prevention or early carcinogenesis. Instead, controlled IL-1β activation, guided by biomarkers and combined with chemotherapy plus PD-1 blockade, may represent a promising strategy to overcome resistance in established NSCLC.
免疫球蛋白A肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，其病理机制复杂，临床异质性显著，高达50%的患者会在20年内进展为肾衰竭。IgAN的当代治疗方法包括针对致病性半乳糖缺陷免疫球蛋白A1的病因治疗，如肠溶布地奈德，以及通过肾素-血管紧张素系统抑制剂进行以症状为导向的干预，以减轻高血压、肾小球高滤过、蛋白尿和心血管后遗症。然而，20%-30%的IgAN患者治疗效果欠佳，这意味着除了当前的治疗靶点外，还存在其他致病机制。新出现的证据强调了代谢检查点（控制葡萄糖、脂质、氨基酸和线粒体网络的中央调节枢纽）在驱动IgAN中代谢重编程和免疫失调之间自我延续的致病循环方面的关键作用。从机制上讲，缺氧诱导因子1-α的缺氧驱动稳定会过度激活有氧糖酵解，加剧辅助性T细胞17/调节性T细胞失衡和系膜增殖性损伤。过氧化物酶体增殖物激活受体功能障碍会加剧脂毒性损伤和纤维化。吲哚胺2,3-双加氧酶1和精氨酸酶1介导的氨基酸代谢紊乱会破坏免疫稳态。同时，线粒体氧化应激与适应性不良的未折叠蛋白反应相结合，通过活性氧介导的含NOD样受体家族pyrin结构域3炎性小体激活和表观遗传失调来传播肾小管损伤。针对代谢检查点的干预措施，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、雷帕霉素机制性靶点抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂，在IgAN临床前模型和早期试验中显示出有前景的肾脏保护作用，预示着双代谢-免疫精准治疗时代的到来。然而，必须强调的是，这些新出现的策略目前构成了一个假设生成框架，在临床应用之前，必须在未来大规模、有足够效力和随访的随机对照试验中得到验证。未来的研究应整合多组学和单细胞分析，以描绘代谢异质性，并开发用于基于内型的精准医学的肾脏靶向纳米递送系统。这种范式转变将指导IgAN机制探索和管理，从传统的免疫抑制转向代谢-免疫协同调节。
The glymphatic system plays a critical role in clearing metabolic waste and neurotoxic proteins from the brain, and its dysfunction is implicated in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD). Emerging evidence indicates that physical exercise enhances glymphatic function through multiple mechanisms, including increased cerebrospinal fluid (CSF) influx, improved perivascular clearance, astrocytic aquaporin-4 (AQP4) polarization, and modulation of vascular and sleep-dependent processes. Preclinical studies demonstrated that voluntary wheel running and aerobic exercise reduce amyloid-β (Aβ) accumulation, attenuate neuroinflammation, and improve cognitive performance in both aging and AD mouse models, with benefits being highly dependent on AQP4 expression and the timing of intervention. Translational evidence in humans showed that structured aerobic and multicomponent exercise increases glymphatic and meningeal lymphatic activity, enhances vascular dynamics, reduces systemic inflammation, and improves sleep quality, leading to measurable cognitive gains. Despite these promising findings, methodological challenges-such as limitations of non-invasive imaging, difficulty establishing causality, and reliance on short-term interventions-highlight the need for longitudinal, multimodal studies that integrate imaging, cardiovascular, sleep, and cognitive metrics. Collectively, these data suggest that exercise represents a potent non-pharmacological strategy to augment glymphatic clearance, preserve neural homeostasis, and reduce the risk of cognitive decline. This review will summarize evidence on exercise-induced glymphatic enhancement, highlight mechanisms, and identify research gaps for future studies on brain health.
OBJECTIVE: Identifying risk factors enables stratification of patients' susceptibility to inflammatory arthritis immune-related adverse events (IA-irAE). This retrospective study examines whether preexisting osteoarthritis (OA) increases the likelihood of IA in patients treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs). METHODS: The prevalence of OA among ICI-treated patients who developed IA-irAE, those who developed other types of irAEs but not IA (non-IA irAE), and those who did not develop any irAEs (non-irAE) were compared. Electronic medical records were reviewed to extract demographic, clinical and laboratory data. Group comparisons and logistic regression analyses were performed. RESULTS: 181 IA-irAE patients, 140 non-IA irAE patients and 170 non-irAE patients were included. The prevalence of OA was significantly higher in the IA-irAE group (69%) than the non-IA irAE group (48%) and the non-irAE group (48%) (both p < 0.001). The IA-irAE group demonstrated a higher frequency of multisite OA, with predominant hand involvement (62%) than the non-IA irAE with OA group (13%) and the non-irAE with OA group (13%) (both p < 0.001). A family history of autoimmune disease (AID) (OR 2.03, 95% CI 1.02-4.05), preexisting OA (OR 2.88, 95% CI 1.85-4.52) and melanoma (OR 2.63, 95% CI 1.56-4.47) were identified as risk factors for the development of IA-irAE. CONCLUSIONS: OA was more prevalent among ICI-treated patients developing IA-irAE than those who did not. Hand OA was the most common OA pattern in IA-irAE patients. Preexisting OA, melanoma and a family history of AID were risk factors for IA-irAE.
目的：医疗服务的集中化以及医院之间的合作日益将肿瘤护理重新组织为综合癌症网络（CCN），旨在改善护理结果并降低成本。本研究旨在评估四个CCN对结肠癌或胰腺癌患者的医疗成本和治疗结果的影响。 设计：我们基于荷兰的索赔数据进行了一项回顾性队列研究。数据包括患者特征、医疗保险索赔和医疗活动。所有成本均按2023欧元进行指数化。我们针对每个CCN进行倾向得分匹配，并应用具有差异-in-差异设计的回归模型，对CCN开始前的非线性趋势进行调整。 背景：该研究在荷兰医疗体系内进行，分析代表医院癌症护理的索赔数据。 参与者：共纳入92309例结肠癌患者和25630例胰腺癌患者。通过2013年1月至2021年6月期间的医疗保险索赔识别患者。 干预措施：实施四个CCN，其中包括医疗组织之间的结构化合作。随访期为诊断后2年。 观察指标：主要结局包括2年肿瘤医疗成本和2年死亡率。次要结局涉及护理过程指标：转诊率和双重诊断（转诊至二级医院后4周内进行的相同诊断活动）。 结果：对于结肠癌，一个CCN显示2年肿瘤成本显著降低（-1899欧元）。一个CCN显示转诊显著减少（-3.6%），一个CCN显示转诊显著增加（+4.4%）。未发现对2年死亡率和双重诊断活动有显著影响。对于胰腺癌，一个CCN显示2年肿瘤成本显著降低（-3747欧元），一个CCN显示双重诊断活动显著增加（+8.6%）。未发现对转诊和2年死亡率有显著影响。 结论：CCN并不能始终如一地降低成本或影响转诊模式或重复诊断。未发现对死亡率有影响。在有必要广泛实施之前，需要对CCN成功的决定因素有更多深入了解。
端粒缩短是细胞衰老的关键标志，与诸如肝脏疾病等病理状况相关。氧化应激和炎症（肥胖的特征）会导致端粒缩短，而ω-3（二十二碳六烯酸，DHA）和运动可能通过增强细胞稳态来抵消这些影响。本研究旨在分析补充DHA和/或运动一年对肥胖老年小鼠肝脏端粒长度的影响。将两个月大的雌性小鼠喂食对照饮食或高脂饮食（HFD）四个月。然后将饮食诱导肥胖（DIO）小鼠分为四组之一：（1）DIO组，维持高脂饮食；（2）DIO + EX组，进行运动；（3）DIO + DHA组，喂食添加了DHA的高脂饮食；（4）DIO + DHA + EX组，同时进行运动和补充DHA。干预持续到小鼠达到18个月龄。DIO组显示出明显的端粒损耗，只有当ω-3和运动相结合时才得以防止。此外，只有DHA和运动联合组改善了与氧化应激相关基因（Sirt3、Foxo3、Sod1、Cat）的表达。有趣的是，与对照组相比，DHA和运动单独作用时均可降低促炎细胞因子Il-1β的表达，但联合作用时则不然。这些结果表明，由于DHA和体育锻炼具有抗氧化特性，它们相结合可能是维持老年肥胖雌性小鼠端粒完整性的有效策略。
民族药理学相关性：脓毒症相关急性肺损伤（SA-ALI）的临床治疗是重症医学面临的一个主要问题。桃核承气汤（THCQ）是一种源自传统中医的方剂，在脓毒症相关并发症的管理中显示出潜在的治疗效果。然而，其作用的确切机制仍有待全面阐明。 研究目的：本研究旨在探讨THCQ治疗SA-ALI的潜在免疫代谢机制。 材料与方法：该研究首先建立了脂多糖诱导的SA-ALI小鼠模型，以验证THCQ的药理作用。采用非靶向代谢组学来探索THCQ调节的代谢途径，包括正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）、差异代谢物和途径富集。采用单细胞转录组学来研究THCQ调节的免疫微环境，包括基因表达分析、途径富集和细胞通讯。最后，通过蛋白质免疫印迹法、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、酶联免疫吸附测定（ELISA）和流式细胞术验证了THCQ的药理机制。 结果：整合单细胞转录组学和非靶向代谢组学分析表明，THCQ通过抑制糖酵解改善肺泡-毛细血管屏障。具体而言，THCQ改善了肺泡上皮细胞和微血管内皮细胞中的病理变化，并抑制了损伤反应性肺泡成纤维细胞的促炎反应。THCQ通过调节糖酵解逆转了Il1b肺泡巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞的病理机制，并显示出调节Fth1中性粒细胞和Prok2中性粒细胞表型的潜力，重塑SA-ALI期间的免疫微环境。 结论：本研究通过单细胞转录组学和代谢组学分析揭示了THCQ治疗SA-ALI的免疫代谢机制，为后续的基础研究和临床应用奠定了基础。这些发现基于一批THCQ，因此有必要进行进一步研究，以确认多批次的一致效果，确保可重复性和临床相关性。
