电子病历（EMR）对现代医疗保健至关重要。然而，传统的关系数据库无法满足在受监管环境中对完整性、可审计性和合规性日益增长的期望。本文提出了一种混合区块链迁移框架，该框架将基于传统MySQL的EMR系统（OpenMRS）与许可区块链网络（Hyperledger Fabric）集成。敏感数据字段被选择性地镜像到区块链，确保日志可防篡改，同时在日常操作中保留SQL的高性能。使用Java Spring Boot实现的中间件层监控EMR中的变化，并近乎实时地将加密哈希和元数据提交到区块链。我们使用受控基准对混合系统与独立MySQL和全区块链实现进行评估，分析延迟、吞吐量、资源利用率和可审计性。结果表明，混合架构保持了近乎原生的响应能力（中位数为2.1毫秒，纯MySQL为1.6毫秒，Fabric为60.5毫秒），每秒可处理480笔交易（TPS），同时仅产生适度的开销（占用i7-9750H CPU的47%，1.15 GB内存），并增强了数据完整性以及对阿曼《个人数据保护法》（PDPL）等法规的合规性。该框架可扩展到多机构部署，并支持监管一致性，使其成为临床环境中采用区块链的可行途径。
优化珊瑚早期生命阶段，尤其是幼体附着，仍然是珊瑚水产养殖面临的一项挑战。附着通常依赖于生物预处理基质，如壳状珊瑚藻（CCA）或微生物膜，而这些基质难以扩大规模进行大规模生产。为克服这一瓶颈，我们评估了能够对幼体附着进行空间控制的化学和物理替代方法。针对已知和潜在的化学诱导剂，包括神经递质和神经肽，测试了14种珊瑚物种的幼体反应。接下来，我们研究了一组已知化学诱导剂和微观地形对引导幼体附着的效果。神经肽Hym-248最为有效，能诱导7种鹿角珊瑚属物种附着。将可溶性诱导剂（CCA提取物和Hym-248）嵌入陶瓷立方体中的琼脂水凝胶中，成功诱导并引导了肯氏鹿角珊瑚的附着。同样，带有和不带有微观地形孔隙的CCA预处理陶瓷突起在突起上或其附近实现了>99%的附着。这些发现表明，固定化化学信号可以在未预处理的基质上精确地定位幼体附着，并且仅对小的、离散的3D打印特征进行预处理与对整个瓷砖进行预处理一样有效。这种方法大大减少了水族箱空间和资源需求，为提高珊瑚礁修复中有性繁殖珊瑚水产养殖的效率提供了一条可扩展、经济高效的途径。
本研究探讨了从脑电图（EEG）信号中提取的非线性特征对于促进对沟通能力有限的意识障碍（DOC）患者进行评估的价值。我们使用了一个包含104名参与者的数据集，其中56名处于植物状态（VS）/无反应觉醒综合征（UWS），48名处于最低意识状态（MCS）。对于每位参与者，我们在两种实验范式下，即静息状态和偏好音乐刺激下，使用滑动窗口方法从EEG时间序列数据中计算通道级近似熵（ApEn）。然后对这些非线性测量值进行空间插值以生成地形图。静息状态和偏好音乐刺激数据均使用相同的卷积神经网络（CNN）架构处理为持续1秒的时段。将CNN的分类性能和有效性与支持向量机（SVM）和广义回归神经网络（GRNN）模型进行比较。DOC患者在静息状态和偏好音乐刺激下的ApEn与昏迷恢复量表修订版得分相关，显示出不同的区域反应。值得注意的是，CNNs具有积极的诊断性能，准确率为90.00%，曲线下面积（AUC）为0.902。在区分VS/UWS和MCS状态方面，CNN比SVM和GRNN表现更好。本研究提供了一种方便且准确的方法，在静息状态和偏好音乐刺激下利用ApEn特征，通过深度学习检测VS/UWS和MCS患者的意识。
母乳喂养对儿童发育和母亲健康有益，这一点已得到广泛认可。然而，在幼儿过渡阶段，母乳喂养行为往往会减少，尤其是当孩子进入幼儿教育和照料（ECEC）服务机构时。研究大多集中在医疗保健环境，而教育领域在维持或阻碍母乳喂养延续方面的潜力相对较少受到探索。这项横断面研究考察了母亲对母乳喂养价值的信念与ECEC环境中与母乳喂养延续相关的个人、关系和环境因素之间的关联。研究还纳入了教育工作者的观点，并将母乳喂养行为置于更广泛的父母民族理论框架内。 该研究是一项试点家长参与倡议的一部分，涉及意大利北部的17个儿童保育中心，旨在促进ECEC服务机构围绕母乳喂养的对话和支持性做法。在解释与组织氛围和教育工作者观点相关的研究结果时，会考虑到这一背景。参与者包括490名在ECEC服务机构注册儿童的母亲和118名教育工作者。母亲们完成了问卷调查，评估母乳喂养信念和经历、同睡习惯、感知到的社会支持以及父母民族理论（独立与相互依赖）。教育工作者报告了他们在儿童保育环境中支持母乳喂养的经历。分析包括描述性统计、方差分析、卡方检验和二元逻辑回归，以考察与母乳喂养延续相关的因素。 母亲们强烈认可母乳喂养对发育的益处，并表示更认同强调相互依赖和身体亲近的育儿做法。在儿童保育环境中持续母乳喂养与以相互依赖为导向的民族理论、孩子年龄较小以及更高频率的同睡习惯相关。教育工作者报告了对儿童保育中母乳喂养的普遍积极看法，强调其对儿童情感安全感和母亲平静情绪的贡献，以及对教育组织的影响可忽略不计。 ECEC服务机构在家庭之外维持母乳喂养方面发挥着关键作用。欢迎母乳喂养的关系性做法和组织氛围可以促进持续照料、加强家长参与并促进儿童福祉。
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其特征是黑质（SN）中多巴胺能神经元的渐进性丧失以及α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集。PD具有慢性炎症性疾病的特征，对周围器官和中枢神经系统（CNS）有显著影响。临床症状包括运动症状，如僵硬、运动迟缓、震颤，以及非运动症状，如心理和认知问题。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，具有高度异质性，在与PD相关的神经元变性和炎症中起关键作用。在PD中，小胶质细胞发挥双重作用：通过吞噬和清除α-syn聚集体维持PD内环境稳定，同时由于聚集体过载而功能失调。这种功能失调促使它们转变为促炎表型，加剧神经毒性。最近，单细胞转录组学等技术进步揭示了PD中小胶质细胞的多种功能和不断变化的表型谱系，为其机制提供了新的见解。本综述系统地描述了小胶质细胞的生物学特性及其在PD神经变性中的功能、空间、遗传和性别相关差异。它总结了针对小胶质细胞的新干预和治疗策略，强调了临床前研究和临床试验中的最新进展和挑战，并为开发专注于调节小胶质细胞功能的PD精准疗法提供指导。
未标记：到目前为止，肝癌尚未通过化疗、放射治疗或其他辅助药物成功治疗。据报道，三氧化二砷（ATO）会导致细胞内活性氧（ROS）的产生，这增加了其可能导致肝癌细胞中端粒酶抑制和端粒功能障碍的可能性。端粒长度异常通过促进基因组不稳定增加致癌风险，进而导致染色体异常，因此端粒长度可作为癌症风险的生物标志物。在不同时间间隔，对人对照肝细胞系（Wrl-68处理细胞）和肝癌细胞系（HepG2）测试了ATO的抗癌效果。在体外评估细胞活力和细胞毒性，使用伤口愈合、DCFDA和膜联蛋白V/PI测试评估ROS介导的细胞凋亡，并且使用免疫印迹、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、端粒重复扩增法（Trap）分析、电泳迁移率变动分析（EMSA）以及计算机模拟研究来评估端粒酶的表达、活性和结合相互作用。如分子和分子动力学（MD）模拟研究所显示，ATO可能作为端粒酶的潜在抑制剂。在ATO存在的情况下，DNA（端粒）与端粒酶之间的结合能显著降低，但它们之间的接触仍具有最低的稳定性，符合变构抑制的要求。体外研究进一步支持了这一点，该研究表明ATO刺激HepG2细胞中ROS的产生并抑制端粒酶调节。对接研究证实ATO变构抑制端粒酶并使HepG2细胞经历正常的细胞衰老并触发端粒酶介导的细胞死亡。这些发现为ATO的抗癌特性提供了新的见解，这可能有助于肝癌的治疗。 补充信息：在线版本包含可在10.1038/s41598-025-32414-y获取的补充材料。
异源核酸（XNA）扩展的主链化学在合成生物学和纳米材料等新兴领域具有巨大潜力，但金属介导的XNA相互作用在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们结合圆二色光谱和质谱表明，XNA可以形成类似于其DNA对应物的Ag⁺介导的双链结构。发现具有一系列不同主链组成的XNA能够稳定具有光致发光特性的银纳米团簇，其光谱特性可根据各自的主链化学进行调整。还比较了DNA和XNA的银纳米团簇对核酸酶消化的抗性。这些结果表明，XNA主链化学为控制和扩展核酸稳定的银纳米团簇以及金属介导的DNA双链体的性质提供了一种超越核苷酸碱基序列的新工具。
引言：肿瘤诱导的骨软化症（TIO）是一种罕见的副肿瘤综合征，主要与磷酸尿性间叶肿瘤（PMT）相关。其特征为严重低磷血症、肌肉无力、骨矿化缺陷和骨折。TIO常表现为非特异性症状，且相关肿瘤通常较小，影像学检查难以发现，这使得诊断和定位都具有挑战性。TIO的标准治疗方法是完整切除肿瘤。 病例介绍：一名54岁绝经后女性，约10年前开始出现全身骨痛和下肢近端肌肉无力。尽管接受了各种治疗，她的肌肉骨骼状况仍逐渐恶化，两年前左股骨颈基底骨折使其病情更加复杂。她接受了多次骨科手术，但最终均未成功，导致她只能依赖轮椅。实验室检查显示持续低磷血症、碱性磷酸酶升高以及尿磷排泄增加。怀疑与TIO相关的肾性磷酸盐流失，遂进行了[镓]镓-奥曲肽正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），结果在T12椎体发现了一个生长抑素受体阳性病变。磁共振成像（MRI）证实T12椎体后缘有一肿块并硬膜外扩展，压迫硬膜囊。该肿块经手术切除，组织病理学证实为PMT。手术后，患者的生化指标和临床症状有显著改善。 讨论：诊断延迟和频繁误诊仍然是TIO治疗中的主要挑战。这个导致TIO的胸椎PMT病例凸显了这些肿瘤的罕见性和诊断复杂性。
在大多数社区获得性肺炎（CAP）患者中，应避免使用皮质类固醇，因为存在免疫抑制和高血糖等并发症。氢化可的松的研究表明，对于严重CAP且C反应蛋白（CRP）测量显示炎症程度高的患者，皮质类固醇可能有益。皮质类固醇治疗试验结果的差异表明研究人群存在异质性，未来需要在标准化人群中开展研究。科学证据表明，使用皮质类固醇可降低严重CAP住院患者的短期死亡率和机械通气需求。然而，这种方法不应推广至所有CAP患者。应根据CRP等生物标志物来指导用药，以确定最能获益的患者。皮质类固醇不应常规用于病毒性肺炎，低氧性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）肺炎除外，其获益已得到充分证实。
目的：关于吉西他滨单药用于卵巢癌（OC）治疗的真实世界数据有限。我们旨在研究吉西他滨单药治疗复发性OC的疗效。 方法：我们进行了一项回顾性研究，纳入接受吉西他滨单药治疗的复发性OC患者。排除接受吉西他滨联合其他药物治疗的患者。我们的主要结局是接受吉西他滨单药治疗患者的总生存期（OS）。 结果：共纳入18例患者。患者中位年龄为59岁（四分位间距49 - 63岁）。大多数患者（67%）东部肿瘤协作组体能状态评分为1。吉西他滨治疗前的中位治疗线数为4（四分位间距3 - 5）。吉西他滨治疗的中位持续时间为2个月（四分位间距1 - 4），中位OS为4个月（95%置信区间1 - 6）。1例患者在首次输注后出现治疗反应，治疗中断。4例患者（22%）在吉西他滨治疗后至少接受了1个额外疗程的治疗。在吉西他滨治疗期间，67%的患者住院，61%的患者在治疗30天内死亡。 结论：在经过大量预处理的复发性OC中，吉西他滨单药治疗的中位OS为4个月，部分患者甚至从后续疗程的治疗中获益。
Innervation is critical in tumor progression. However, the involvement of sensory neurons in the ecosystem of triple-negative breast cancer (TNBC) remains poorly elucidated. Here, we decipher that sensory neurons, the dominant neuron type in the TNBC ecosystem, drive the immune-excluded tumor microenvironment (TME) by stimulating a dense extracellular matrix. Mechanistically, a high concentration of nerve growth factor (NGF) in TME triggers sensory neurons to secrete the neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP), thereby activating cancer-associated fibroblasts (CAFs) to secrete collagen. Specifically, CGRP binds to its receptor RAMP1 (receptor activity modifying protein 1), which is expressed mainly on CAFs, and subsequently activates cyclic AMP (cAMP)/protein kinase A (PKA)/cAMP-response element binding protein 1 (CREB1) signaling to increase collagen deposition. Clinically, targeting sensory neurons remodels the disordered TME and synergizes with anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) immunotherapy in TNBC. Collectively, our findings reveal a connection between sensory neurons and CAFs that obstructs antitumor immunity in TNBC. The CGRP antagonist rimegepant thus has clinical translational potential as an immuno-sensitizer to augment tumor immunotherapy.
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌，其特征是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2。目前的治疗方式，包括手术、化疗和放疗，通常联合使用，但临床获益极小，会导致复发和预后不良。最近，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已被证明在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得成功，但由于其无法浸润肿瘤微环境并被其灭活，在实体瘤中的治疗效果有限。巨噬细胞可以浸润实体瘤，当经过改造表达CAR时，即所谓的CAR巨噬细胞（CAR-M），已在临床前模型中显示出有前景的结果。鉴于对细胞进行复杂改造在扩大规模方面存在挑战，我们设计了一种基于多聚体的系统，用于对巨噬细胞进行编程，使其表达针对TNBC上程序性死亡配体-1（PD-L1）的CAR。腹腔注射多聚体可将巨噬细胞重编程为CAR-M，使其能够浸润肿瘤并吞噬PD-L1细胞，而瘤内注射STING激动剂可增强CD8 T细胞浸润，共同减轻肿瘤负担。因此，我们的方法为TNBC治疗提供了一种经济有效且可扩展的解决方案，在巨噬细胞改造方面具有特异性，并引发强大的抗肿瘤反应。
背景：激素受体（HR）阳性乳腺癌的新辅助治疗仍然有限，尤其是对于对新辅助化疗不敏感的肿瘤。本研究旨在比较新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂与传统新辅助化疗的疗效。 患者与方法：共纳入49例接受新辅助内分泌治疗加CDK4/6抑制剂的患者和210例接受新辅助化疗的患者。在每2 - 3个治疗周期进行磁共振成像以评估肿瘤反应。采用倾向评分匹配（PSM）来平衡基线特征。 结果：在PSM前后，内分泌治疗组的客观缓解率（ORR）与传统化疗组相当。匹配后，内分泌组的ORR为64.6%（95%CI，49.5 - 77.8），化疗组为56.3%（95%CI，41.2 - 70.5）（P = 0.532）。内分泌组中达到病理完全或接近完全缓解（米勒 - 佩恩分级4 - 5级）以及治疗后Ki67＜5%的患者比例更高，表明可能有长期获益。在2个周期化疗后最大肿瘤直径缩小≥30%的患者被认为对化疗敏感。在对化疗不太敏感的肿瘤患者中，新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂序贯治疗显著提高了ORR（61.8%对32.4%，P = 0.028），并与更大程度的Ki67降低和改善的米勒 - 佩恩分级相关。 结论：新辅助内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的一种有前景的替代治疗方法，尤其是对于化疗反应不佳的患者。
帕金森病（PD）是全球增长最快的神经退行性疾病，然而由于缺乏可靠的生物标志物，其早期诊断仍然是一项重大挑战。新出现的证据表明，通过光学相干断层扫描血管造影（OCTA）可检测到的视网膜微血管改变，可能成为有前景的PD非侵入性生物标志物。然而，缺乏针对早期PD的确定性诊断测试凸显了对客观、非侵入性工具的迫切需求，以促进及时检测和干预。在这项回顾性研究中，从53名PD患者和39名健康对照中获取了OCTA图像。对浅表血管复合体（SVC）和深部血管复合体（DVC）进行分割，以提取22个定量特征，包括黄斑无血管区（FAZ）描述符和血管密度测量值。采用基于患者的交叉验证策略将数据集划分为训练集、验证集和独立测试集，确保来自同一个体的数据不会出现在多个子集中。为了降低维度并提高泛化能力，我们应用了一个组合特征选择框架，使用单变量特征选择、递归特征消除和随机森林特征重要性。然后训练并优化了多种机器学习算法，将性能最佳的分类器（XGBoost、随机森林和K近邻）集成到一个加权集成模型中。集成方法优于单个分类器，在独立保留测试集上的准确率为74.28%，灵敏度为90%，特异性为53.33%，曲线下面积（AUC）为0.75。特征分析表明，形态学描述符（形状因子、凸度、紧实度、圆度）和血管密度参数，包括血管面积密度（VAD）和血管骨架密度（VSD）对模型性能有很大贡献。开发了一个图形用户界面（PDAI - 帕金森病人工智能）以促进临床应用，实现交互式预处理、特征可视化和自动预测。我们的研究结果提供了一个有前景的非侵入性框架来支持PD分类和筛查，值得在更大规模的多中心队列中进一步验证。
OBJECTIVES: Doxorubicin (Dox) is a potent chemotherapeutic agent whose clinical use is limited by severe cardiotoxicity. The underlying molecular mechanisms remain incompletely understood. This study aimed to investigate the role of the phosphoglycerate mutase 1 (PGAM1)/voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) axis in early-stage Dox-induced cardiotoxicity, focusing on its impact on mitochondrial quality control (MQC), endoplasmic reticulum (ER) stress, and the subsequent activation of innate immune signaling. METHODS: We established a short-term cumulative Dox-induced cardiomyopathy model using wild-type and cardiomyocyte-specific PGAM1 knockout (PGAM1-CKO) mice. Cardiac function was assessed by echocardiography. In vitro experiments were performed on neonatal mouse cardiomyocytes (NMCMs) and HL-1 cells. Molecular techniques including Western blotting, immunofluorescence, co-immunoprecipitation, and quantitative PCR were used to dissect the signaling pathway. Key pathway components were validated using specific pharmacological inhibitors and activators. RESULTS: Dox treatment significantly upregulated PGAM1 expression in cardiomyocytes. PGAM1-CKO mice were protected from Dox-induced cardiac dysfunction, fibrosis, and inflammation. Mechanistically, Dox-induced PGAM1 promoted the pathological oligomerization of VDAC1. This PGAM1-VDAC1 interaction triggered the collapse of MQC and induced ER stress, leading to the leakage of mitochondrial DNA (mtDNA) into the cytosol. The released cytosolic mtDNA subsequently activated the cGAS-STING innate immune pathway, which we identified as a critical upstream driver of cardiomyocyte ferroptosis. Pharmacological induction of VDAC1 oligomerization or STING activation abolished the cardioprotective effects observed in PGAM1-CKO mice. CONCLUSION: Our findings reveal a novel PGAM1/VDAC1 signaling axis that triggers early Dox-induced cardiotoxicity. This axis disrupts mitochondrial homeostasis, leading to mtDNA release, which activates the cGAS-STING pathway and ultimately culminates in cardiomyocyte ferroptosis. Targeting the PGAM1/VDAC1 interaction presents a promising therapeutic strategy to mitigate Dox-induced cardiac injury.
PURPOSE: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains refractory to chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies because of its immunosuppressive microenvironment and a dense extracellular matrix deposited by cancer-associated fibroblasts (CAF), which impair CAR T-cell infiltration. To address these barriers, we previously developed a dual-targeting CAR-TEAM platform in which mesothelin-specific CAR T cells secrete a fibroblast activation protein (FAP)-targeting T-cell engager antibody molecule (TEAM) to simultaneously kill tumor cells and CAF. In this study, we leveraged mesothelin-targeting CAR T cells and tested rational drug combinations and optimal delivery strategies to enhance therapeutic efficacy and guide potential combinations that could be incorporated into a clinical study. EXPERIMENTAL DESIGN: Tumor mesothelin shedding by proteases and CAR T-cell dysfunction remain key obstacles to CAR T-cell efficacy. Using preclinical PDAC models, we tested mesothelin-targeting CAR T cells in combination with agents that increase tumor mesothelin expression, promote T-cell polarization and persistence, and support T-cell function. Furthermore, we compared intravenous versus intraperitoneal delivery routes to treat peritoneal metastases. RESULTS: We demonstrated that ibrutinib enhanced CAR T-cell expansion, Th1 skewing, and antitumor activity in PDAC. PD-1 blockade synergistically improved CAR T-cell antitumor function in a patient-derived PDAC xenograft and intraperitoneal delivery proved superior against peritoneal disease. Conversely, although an ADAM-10/-17 inhibitor prevented mesothelin shedding and improved tumor killing in vitro, it did not enhance efficacy in vivo. CONCLUSIONS: These findings identify clinically actionable strategies to optimize CAR T-cell therapy against PDAC. A phase I clinical trial testing meso-FAP CAR-TEAM T cells, alone or in combination with ibrutinib or PD-1 blockade, is in development.
超分辨率显微镜与基因标记方法相结合，能够对细胞中的单个蛋白质进行成像。然而，由于使用空间位阻较大的抗体进行标记，在原代细胞上可视化内源性蛋白质仍然具有挑战性。在此，我们展示了免疫标记条件和抗体交联如何利用单分子定位显微镜影响细胞上膜受体化学计量的定量和鉴定。我们开发了一种优化的免疫标记和分析方案，并通过解析Jurkat T细胞上内源性CD45、CD69和CD38的分子组织来证明该方法的性能。为了证明该方法在免疫治疗应用中的有用性，我们研究了原代多发性骨髓瘤细胞与治疗性单克隆抗体达雷妥尤单抗和isatuximab以及一种多克隆抗CD38抗体的相互作用。我们的方法可能为改进治疗性抗体的个性化诊断和治疗奠定基础。
癌细胞会经历代谢重编程以满足快速增殖、存活和化疗耐药性的需求。针对癌症特异性代谢弱点提供了一种引人注目的治疗干预策略。由于瓦伯格效应和独特的肿瘤微环境，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞对葡萄糖有很高的需求以维持其能量代谢。在此，我们鉴定出一种由RAB8A依赖性囊泡运输介导的、控制葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）细胞表面丰度的新型调控机制。RAB8A是RAS癌基因家族的成员，可增强GLUT1的膜定位，从而增加PDAC细胞对葡萄糖的摄取。从机制上来说，我们证明泛素特异性肽酶20（USP20）通过从其无活性形式中选择性去除K48连接的多聚泛素链来负向调节RAB8A的激活。体外和体内功能试验验证了USP20-RAB8A信号轴的肿瘤抑制作用。此外，使用源自KPC（Kras；Trp53 R172H；Pdx1-Cre）小鼠的原发性PDAC细胞，我们表明Rab8a和Glut1的双重敲低显著减弱了由致癌性Kras和Trp53缺失驱动的肿瘤促进作用。总体而言，我们的研究结果表明USP20-RAB8A-GLUT1轴调节PDAC中的葡萄糖摄取和代谢重编程，从而抑制肿瘤生长和转移。靶向该信号轴为胰腺癌的代谢治疗提供了新的见解。
单细胞技术和深度测序的进步扩大了可用于抗体发现的B细胞库。然而，从众多序列中选择亲和力最高的抗体仍然具有挑战性，这反映出我们对维持亲和力成熟的机制和相关分子标记的理解还不完整。在此，我们生成了小鼠免疫后抗原特异性B细胞的数据集，并重新分析了公开数据，以识别“高特征”（HS），这是一种预测高亲和力抗体的转录组特征。HS是通过整合抗体序列、基因表达和表达抗体的亲和力测量，通过差异表达分析和机器学习得出的。HS能够在从头免疫实验中无需事先进行序列分析就能选择亚纳摩尔亲和力的抗体。表达HS的B细胞产生高亲和力抗体的可能性是随机挑选细胞的3倍。HS在来自COVID患者的两个人类外周血单核细胞数据集上得到了验证，从而实现了高亲和力抗体的富集选择，突出了其在跨物种抗体发现方面的潜力。本文透明的同行评审过程记录包含在补充信息中。
目的：系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有复杂遗传结构和免疫细胞参与的多因素自身免疫性疾病。虽然全基因组关联研究（GWAS）已经确定了众多风险位点，但大多数是非编码的，这使得确定因果效应基因[具有表达数量性状位点（eQTL）的基因]和治疗靶点具有挑战性。 方法：我们将来自14种人类免疫细胞类型的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）数据与孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析相结合，以确定与SLE有因果关系的效应基因。我们应用全表型组关联研究（PheWAS）来评估候选效应基因的潜在脱靶效应，并使用药物银行来确定针对这些效应基因的现有药物。 结果：MR分析确定了62个在不同免疫细胞类型中对SLE有显著因果效应的效应基因。共定位分析确定了8个效应基因，有强有力的证据表明它们与SLE存在共同的遗传调控（PP.H4>80%），包括BLK（B淋巴细胞酪氨酸激酶）、RNF145（指环蛋白145）、FAM167A（序列相似性家族167成员A）和VRK3（痘苗相关激酶3）。PheWAS分析显示，大多数候选效应基因与非免疫性状的显著关联较少，表明不良反应风险较低。值得注意的是，BLK是 fostamatinib 和 zanubrutinib 的已知靶点，尽管其表达增加具有保护作用，但这突出了在SLE中抑制该靶点的潜在风险。 结论：本研究证明了整合sc-eQTL、MR和共定位分析以确定SLE中免疫细胞特异性因果效应基因的实用性。这些发现为疾病机制提供了新的见解，并突出了有前景的、低风险的治疗靶点，以用于精准药物开发。
在快速城市化和气候变化的背景下，长江三角洲地区（YRD）热浪的频率和多样性不断增加，但其潜在的边界层过程仍未得到充分理解。本研究利用186个气象站的观测数据和2002 - 2022年的再分析数据，研究了长江三角洲地区三种热浪类型的边界层能量收支。仅白天的热浪表现出云量减少（-37%），增强了短波辐射（+201 W/m），而有效的夜间冷却限制了夜间变暖。仅夜间的事件特点是云量增加（+6%）和湿度增加，增加了长波辐射并抑制了冷却，稻田比森林更有效地缓冲了白天的极端温度。复合型热浪结合了两种机制——增强白天太阳加热和抑制夜间冷却——产生了最强烈的温度异常（>10°C），集中在沿海城市地区。增强的热湍流在白天和复合型事件期间加深了边界层，而在下沉作用下机械湍流减弱。这些发现阐明了热浪边界层过程，并支持了针对特定区域的气候适应策略。
磷酸三（1,3-二氯-2-丙基）酯（TDCPP）是一种普遍存在的环境污染物，与帕金森病（PD）风险增加有关，但其潜在分子机制仍知之甚少。为了系统地阐明这些机制，我们采用了计算与实验相结合的方法。网络毒理学和分子对接最初将内皮PAS结构域蛋白1（EPAS1）确定为TDCPP的高优先级靶点，预测其具有最强的结合亲和力（-8.3千卡/摩尔）。这一预测通过体内实验得到了严格验证。将C57BL/6J小鼠亚慢性暴露于TDCPP（0、0.03、0.3、3、30和300毫克/千克/天，持续30天）会导致剂量依赖性运动缺陷，包括运动活动减少、杆测试中协调性受损以及焦虑样行为。病理分析显示黑质中酪氨酸羟化酶阳性（TH）多巴胺能神经元大量丢失（高剂量组近50%），TH蛋白水平显著降低。至关重要的是，TDCPP暴露始终上调中脑中EPAS1蛋白的表达。最后，100纳秒的分子动力学模拟证实了TDCPP-EPAS1复合物的稳定性，展示了一个刚性结合口袋，并确定Cys339为关键相互作用残基（接触分数为96%）。我们的研究表明，TDCPP可能通过一种涉及直接靶向和上调神经血管单元内EPAS1的机制，促进PD样运动功能障碍和多巴胺能神经变性。这些发现提供了将这种常见环境污染物与PD发病机制联系起来的新颖、多层次证据。
背景：胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的实体瘤之一，这在很大程度上归因于其复杂且具有免疫抑制作用的肿瘤微环境（TME）。虽然单细胞测序技术已开始揭示PDAC的细胞异质性，但对于遗传决定因素如何影响TME以及如何受TME影响仍缺乏全面了解。为了填补这一知识空白，我们的研究采用了综合多组学方法，结合了单细胞转录组学、基因组学和蛋白质组学，并辅以计算生物学和机器学习。我们旨在描绘PDAC发病机制的核心分子驱动因素，随后的功能验证聚焦于UNC93B1在恶性表型中的作用。本研究的最终目标是为开发精确的治疗策略提供依据，以提高患者的生存率和生活质量。 方法：我们组装了一个全面的多组学数据集，包括来自22个PDAC样本的单细胞RNA测序数据（GSE154778、GSE212966）、批量转录组学队列（GSE28735、GSE62452）、TCGA-PAAD项目的生存数据（n = 172）、空间转录组学数据以及全基因组关联研究数据（bbj-a-140，n = 196,187）。使用Seurat v5对单细胞数据进行处理，包括严格的质量控制、用Harmony进行批次效应校正、无监督聚类以及细胞类型注释，以表征TME异质性。使用scPagwas将遗传易感性映射到单细胞数据上，以计算性状调节分数（TRS）并识别性状相关基因。通过高多样性加权基因共表达网络分析（hdWGCNA）构建共表达网络，并通过生存分析和整合LASSO回归、随机森林和支持向量机算法的机器学习框架对关键候选基因进行优化。通过基因集变异分析（GSVA）、伪时间轨迹推断（Monocle2）和细胞间通讯分析（CellChat）系统地研究关键基因UNC93B1的功能作用。使用四种PDAC细胞系（PANC-1、BxPC-3、Capan-1、SW1990）进行验证。在通过qPCR确认UNC93B1高表达后，在Capan-1细胞中构建稳定的敲低模型（sh-UNC93B1）。使用CCK-8、伤口愈合、Transwell和集落形成试验评估功能后果。建立皮下异种移植模型以评估肿瘤生长。通过流式细胞术进行细胞周期分析以及对cGAS-STING途径、衰老标志物（如p16^INK4a）和上皮-间质转化（EMT）相关基因进行分子分析，从而获得机制性见解。 结果：单细胞转录组分析描绘了PDAC TME内的九个不同细胞群。hdWGCNA识别出与肿瘤发生正相关的三个基因模块（8、11、16）。这些模块与差异表达基因的交集产生了320个候选基因，随后通过Cox回归将其过滤为61个与患者预后显著相关的基因（P < 0.05）。跨机器学习模型的交叉验证和scPagwas分析一致认为UNC93B1是唯一具有一致诊断和预后相关性的重叠基因。在独立数据集（TCGAxGTEx、批量RNA测序）的肿瘤组织中，UNC93B1显著上调，HPA和CPTAC数据在蛋白质水平上证实了这一发现（P < 0.01）。其表达与更高的病理分级呈正相关，并且在肿瘤区域内空间富集。功能富集分析（GSVA）表明UNC93B1参与抑制cGAS-STING信号轴。伪时间分析表明UNC93B1表达沿肿瘤进展轨迹升高。CellChat表明UNC93B1高表达细胞中的细胞间通讯网络增强，特别是受cGAS-STING途径调节。在Capan-1细胞中敲低UNC93B1显著减弱了增殖能力（72小时时OD450降低22.3%，P < 0.05）、迁移能力（伤口闭合减少29.6%，P < 0.05）和克隆形成存活率（集落减少342个，P < 0.01）。机制上，sh-UNC93B1细胞表现出G1/S期阻滞（增加8.9%，P < 0.05）、STING/IFN-β/CXCL10级联反应的激活、p16^INK4a表达升高以及EMT的逆转，表现为VIM下调和CDH1上调。同样，异种移植实验表明UNC93B1沉默显著阻碍肿瘤生长，同时UNC93B1蛋白减少且STING途径激活增强。至关重要的是，用选择性STING抑制剂H-151处理后，UNC93B1敲低诱导的肿瘤抑制表型，包括增殖、迁移和克隆形成的抑制，在很大程度上被逆转，证实观察到的功能后果是通过激活cGAS-STING途径因果介导的。 结论：通过整合包括GWAS和空间转录组学在内的多组学数据，本研究系统地定义了UNC93B1在PDAC进展中的关键作用。我们的研究结果表明，UNC93B1与免疫抑制性TME相关，并可能通过抑制cGAS-STING介导的固有免疫途径促进转移扩散。UNC93B1过表达与不良临床结果之间的强相关性强调了其作为双重诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。这项工作不仅为PDAC新型精准免疫疗法提供了机制基础，还为肿瘤学中多组学驱动的发现建立了强大的方法学范式。
心肌梗死（MI）会导致不可逆的心肌细胞损失，并伴有氧化应激、炎症和纤维化重塑，最终发展为心力衰竭。通过网络药理学分析，丹参酸B（DB），作为[具体药物名称未给出]的主要生物活性成分，被确定为MI的一种有前景的治疗候选药物。口服DB在功能、分子和组织学评估中显示出治疗效果，但其临床转化受到生物利用度差的限制。为了克服这一限制，我们开发了一种用于局部心肌梗死修复的可注射活性氧（ROS）响应水凝胶贴片。该水凝胶由甲基丙烯酸乳清蛋白分离物（WPI-MA）和邻硝基苄醇修饰的透明质酸（HA-NB）组成，通过动态共价相互作用形成生物相容性和粘附性网络。包裹DB的ROS敏感脂质体被掺入水凝胶中，能够响应氧化微环境进行局部和按需药物释放。研究证实，该水凝胶具有良好的机械强度、选择性心肌粘附性和持续抗氧化能力。在小鼠心肌梗死模型中，单次施用该水凝胶贴片可显著减轻纤维化、促进血管生成并恢复心脏功能。本研究建立了一种合理的设计策略，从基于网络药理学的药物发现开始，经过治疗效果验证，最终构建响应性递送系统，为局部和持续的心肌梗死后心脏修复提供了一种有前景的方法。
代谢性疾病，包括肥胖症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病及其多器官并发症，具有高患病率、全身受累以及缺乏有效逆转策略的特点。它们的病理核心涉及能量代谢失衡、慢性炎症和多组织损伤。近年来，含无菌α和TIR结构域1（SARM1），一种NAD⁺水解信号分子，已从轴突退化的单一执行者重新定位为一个跨系统代谢调节节点。通过消耗NAD⁺、破坏线粒体稳态和调节神经免疫信号，SARM1在肥胖症、NAFLD、心脏疾病和周围神经病变中主要发挥促损伤作用。然而，在特定细胞类型中，如肝星状细胞，其相互作用依赖性活性可抑制纤维化，揭示了一种显著的背景依赖性双重性。尽管有这些发现，但对SARM1在代谢性疾病中的细胞类型特异性调节、组织异质性和长期干预安全性的系统理解仍然有限，从而限制了其转化潜力。本综述概述了SARM1结构特征和激活机制，并首次讨论了其在代谢性疾病中的背景依赖性作用。它还总结了新兴的药理学干预策略，包括小分子抑制剂、天然产物调节剂和激动剂，旨在为代谢性疾病的精准干预提供理论基础，并激发新的治疗方法。
背景：妊娠期糖尿病（GDM）在全球范围内日益普遍，与母亲和后代的重大短期和长期风险相关，因此高质量、易于获取的健康信息至关重要。与此同时，基于大语言模型的人工智能（AI）聊天机器人正被广泛用于健康咨询，但它们在GDM背景下的准确性、可靠性和可读性仍不明确。 方法：我们首先使用从MedQA、MedMCQA和中国国家医学考试题库中提取的200道关于GDM的单项最佳答案多项选择题（MCQ），对六个AI聊天机器人（ChatGPT-5、ChatGPT-4o、DeepSeek-V3.2、DeepSeek-R1、Gemini 2.5 Pro和Claude Sonnet 4.5）进行评估，涵盖四个领域：流行病学和危险因素、临床表现和诊断、母婴结局以及管理和治疗。在标准化提示协议下，每个问题向每个模型提出三次，准确性定义为正确回答问题的比例。对于面向公众的信息，我们通过谷歌趋势和专家评审确定了15个核心GDM教育问题，并查询了四个聊天机器人（ChatGPT-5、DeepSeek-V3.2、Claude Sonnet 4.5和Gemini 2.5 Pro）。两名产科医生使用DISCERN、EQIP、GQS和JAMA基准独立评估可靠性，并使用ARI、CL、FKGL、FRES、GFI和SMOG指数量化可读性。 结果：六个聊天机器人的总体MCQ准确性存在显著差异（<0.0001），ChatGPT-5的平均准确性最高（92.17%），DeepSeek-V3.2和Gemini 2.5 Pro表现相当，而ChatGPT-4o、DeepSeek-R1和Claude Sonnet 4.5得分较低。新一代模型（ChatGPT-5与ChatGPT-4o；DeepSeek-V3.2与DeepSeek-R1）在所有四个领域始终优于其前身。在针对公共教育问题评估的四个模型中，ChatGPT-5获得了最高的可靠性分数（DISCERN 42.53±7.20；EQIP 71.67±6.17），而Claude Sonnet 4.5、DeepSeek-V3.2和Gemini 2.5 Pro得分较低。JAMA分数普遍较低（0-0.07/4），反映出透明度较差。所有模型生成的文本都高于推荐的六年级阅读水平；ChatGPT-5显示出最有利的可读性特征（例如，FKGL 7.43±2.42，FRES 62.47±13.51），但仍未达到指南目标。 结论：当代AI聊天机器人可以生成总体准确且适度可靠的GDM相关信息，新一代模型在诊断有效性方面有明显提升。然而，透明度有限和系统的高阅读水平表明，这些工具尚不适合作为GDM患者教育的独立资源，应作为临床医生咨询和专业策划材料的辅助工具使用。
实体瘤的过继性自然杀伤（NK）细胞疗法面临着严峻挑战，包括肿瘤抗原异质性、肿瘤浸润受损以及免疫抑制微环境导致的激活不足。在此，我们开发了一种工程化纳米平台，其具有跨膜DNA纳米通道工程化人工受体（NCAR），可通过两种协同机制引导NK细胞靶向实体瘤：1）肿瘤微环境（TME）重编程：利用胆固醇介导的插入作用，NCAR整合到肿瘤细胞膜中以破坏磷脂双层，通过释放损伤相关分子模式（DAMPs；例如，HMGB1、CRT）诱导免疫原性细胞死亡，从而重塑免疫抑制性TME并招募/激活NK细胞。2）精准靶向：NCAR通过碱基配对与工程化在NK细胞上的DNA纳米人工配体（NAL）形成可编程的合成免疫突触。这种不依赖抗原的组装网络建立了一个通用的膜界面，能够持续激活靶向肿瘤的NK细胞。该双组分系统使NK细胞能够在肿瘤内持续积聚（>96小时），与对照组相比，活化的NKP46GZB NK细胞增加了15.1倍。通过将DNA纳米技术与细胞免疫疗法相结合，我们的纳米平台提供了一种通用策略来调控肿瘤-免疫相互作用，解决了实体瘤过继性NK细胞免疫疗法的关键局限性。
核酸已成为治疗多种疾病的一种强大方式，这些疾病在小分子治疗领域被认为是难以用药物治疗的。然而，它们的临床转化受到跨细胞外和细胞内屏障缺乏安全有效递送的阻碍。哺乳动物病毒载体和合成非病毒载体长期以来一直主导着递送领域，但这些载体引发了对安全性和免疫原性的担忧，促使人们寻找替代策略。最近，非哺乳动物病毒载体（基于植物病毒或噬菌体）以及由它们衍生的病毒样颗粒（VLPs）作为核酸药物递送的仿生平台受到了关注。它们明确的结构、可扩展的生产以及封装或展示药物有效载荷的能力为药物递送提供了多功能性。这篇综述重点介绍了植物病毒和噬菌体用于核酸递送工程的最新进展，强调了它们作为下一代治疗平台的非感染性病毒支架的潜力。
尽管有有效的抗逆转录病毒疗法（ART），但HIV相关神经认知障碍（HAND）在HIV感染者（PWH）中仍然存在。由于ART穿透有限以及血浆和脑脊液（CSF）之间的病毒学不一致，中枢神经系统（CNS）可能充当病毒储存库。在一项对24名接受ART治疗的PWH的横断面研究中，参与者被分层为认知正常（CN，n = 10）或HAND（n = 14），包括无症状神经认知损害（ANI，n = 3）、轻度神经认知障碍（MND，n = 9）和HIV相关痴呆（HAD，n = 2）。通过RT-ddPCR对配对的血浆和CSF中的HIV RNA进行定量。使用质谱法进行CSF肽组分析，并通过LC-MS/MS测量ART浓度。通过病毒生长试验评估CSF中的HIV感染性。HAND参与者的血浆中未检测到HIV RNA，但CSF中存在，表明病毒存在区室化持续存在。替诺福韦和拉米夫定在血浆中的水平较高，而多替拉韦在CSF中的水平呈上升趋势。然而，所有CSF药物浓度在有效抑制活跃HIV复制方面均超过其IC50值。肽组分析仅在HAND样本中鉴定出HIV衍生肽（如Env和Pol），同时伴有β-微管蛋白早期减少。尽管可检测到HIV RNA和肽，但CSF在允许的免疫细胞中未建立有生产性的感染。总之，尽管ART在药理上有足够的穿透，但HIV仍存在于患有HAND的PWH的CSF中。这些发现表明，非复制性病毒表达的潜伏性HIV感染，而非残留的活跃HIV复制，可能导致接受抑制性ART的PWH发生神经炎症和认知衰退。
背景：放射组学和转录组学分析已分别确定了与机械取栓（MT）结果相关的特征。在此，我们整合了中风血栓的配对放射组学/转录组学数据，以确定中性粒细胞胞外陷阱（NET）富集是首次通过MT成功的预测指标，并评估使用血栓切除术前计算机断层扫描成像无创检测NET富集的潜力。 方法：我们对通过MT取出的32个中风血栓进行了放射组学/转录组学分析。血栓从MT前的计算机断层血管造影和非增强计算机断层扫描中分割出来，并使用PyRadiomics提取放射组学特征（RFs）。使用log（倍数变化）≥1.5和q<0.05的标准，确定改良首次通过效应（mFPE）成功与失败之间的差异表达基因。确定mFPE结果之间显著不同的RFs。根据表达数据计算NET富集分数，并选择低NET富集和高NET富集血栓之间显著不同的RFs构建预测NET富集的RF特征。对血栓进行免疫荧光检测以提供NET标记的真实情况。 结果：在mFPE结果之间共鉴定出44个差异表达基因。NET形成、中性粒细胞脱颗粒和NET信号通路是mFPE失败组中最富集的基因本体，相关基因在mFPE成功组中下调。40个RFs在mFPE结果之间显著不同。其中，4个被发现可预测血栓NET富集。免疫荧光验证了转录组NET特征准确反映了血栓组织内NET的存在。 结论：血栓中的NET富集与mFPE成功率降低有关。经过进一步验证，从血栓切除术前计算机断层扫描成像中提取的RFs可作为血栓NET含量的无创生物标志物，以辅助术前MT决策。
背景：多项观察性研究支持在急性缺血性卒中患者的血管内血栓切除术使用清醒镇静（CS），而全身麻醉（GA）则与不良功能结局相关。最近，很少有随机对照试验表明GA和CS在功能结局上没有差异。本文的目的是在MOST（卒中溶栓多臂优化）试验中比较GA与CS在接受机械取栓的急性缺血性卒中患者中的结局。 方法：纳入在MOST试验中接受GA或CS下急性缺血性卒中机械取栓的患者。感兴趣的主要结局是卒中后90天的效用加权改良Rankin量表（mRS）评分。次要结局包括90天时mRS评分≤1、≤2，90天mRS评分，脑梗死溶栓2B级或更佳，24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分，美国国立卫生研究院卒中量表评分的24小时变化，以及90天死亡率。 结果：共有219例患者接受了机械取栓，其中101例接受GA，118例接受CS。我们的分析表明，与CS相比，GA在90天时的平均效用加权mRS评分较低（≤0.02）。同样，GA与90天mRS 0至2评分较差的更高几率相关（<0.001），90天mRS中位数评分（<0.001），更高的24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分（<0.001），以及基线24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分的更低变化（<0.001）。仅对前循环卒中患者的敏感性分析也显示，与GA组相比，CS组的神经功能结局更好。 结论：在MOST试验中接受血管内血栓切除术的患者中，与CS相比，GA与较差 的功能结局相关。
中和性抗细胞因子自身抗体（ACAA）与隐球菌性脑膜炎（CM）有关，但HIV合并感染的影响尚不清楚。我们在一个按HIV和CM状态分层的越南横断面队列中（每组n = 20），研究了血浆ACAA谱及其功能。我们使用基于颗粒的检测方法对针对干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的血浆ACAA进行定量，并在高滴度样本中评估其中和活性。使用Firth惩罚逻辑回归分析ACAA水平与CM之间的关联，并对年龄、性别和CD4计数进行调整（在HIV阳性模型中）。在HIV阴性个体中，较高的抗GM-CSF水平与CM相关（每对数单位增加的优势比[OR]为1.84；95%置信区间[CI]为1.07 - 3.18）。这种关联主要在加氏隐球菌病例中观察到，并伴有功能性中和活性。此外，加入预先指定的血浆IgG2可改善整体模型拟合，并显示出与CM有强烈的负相关（OR为0.03；95%CI为0.003 - 0.29）相反，HIV阳性的CM病例的总体ACAA水平低于非CM对照。在调整低丙种球蛋白血症/IgG1后，抗IL-10、抗IL-12、抗IL-15和抗IL-22与CM状态之间仍存在显著的负相关。I型干扰素结合ACAA大多无中和作用。这些发现揭示了不同的致病机制。在HIV阴性的CM中，中和性抗GM-CSF抗体（常在加氏隐球菌感染中）和低IgG2与疾病独立相关。在HIV阳性的CM中，ACAA减少但无细胞因子中和可能反映了潜在的抗体和/或B细胞缺陷。需要进行纵向研究以阐明ACCA的临床意义，特别是在HIV阴性的CM中。
调节性T（Treg）细胞在对遗传和环境应激的快速反应中发挥免疫抑制功能，以维持免疫平衡，这在预防自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥着生理作用。鉴于小泛素样修饰物（SUMO）修饰具有高度动态和可逆的性质，以及SUMO旁系同源物及其相关酶主要定位于细胞核，SUMO化对于灵活调节Treg细胞中的关键核过程至关重要，如无膜细胞器形成、基因组完整性和细胞周期进程。值得注意的是，SUMO：SUMO相互作用基序（SIM）相互作用促进了调控细胞过程的复合物的形成，并能够与其他翻译后修饰（PTM）发生串扰，特别是泛素化、磷酸化、乙酰化和甲基化，Treg细胞在各种情况下广泛利用这些修饰来调节蛋白质稳定性、信号通路、转录重编程和表观遗传修饰等关键过程，从而微调其免疫调节反应。本综述探讨了SUMO化在Treg细胞生物学中的多方面作用，强调其对分化、成熟、转录和表观遗传调控以及代谢重编程的影响。通过描绘这些途径，我们旨在揭示SUMO化失调如何可能导致Treg细胞介导的免疫紊乱，为治疗干预提供基础。
白细胞介素-4（IL-4）是一种重要的免疫调节细胞因子，参与T细胞成熟、B细胞活化和巨噬细胞极化。IL-4信号失调会导致多种免疫介导的疾病，如癌症、过敏性炎症和自身免疫性疾病。抗IL-4Rα抗体度普利尤单抗的临床应用和适应证扩展使IL-4信号成为治疗调节的一个有吸引力的靶点。我们之前发现了一种针对可溶性细胞因子IL-4的一流小分子抑制剂，我们将其命名为Nico-52，它以个位数微摩尔的效力抑制可溶性IL-4细胞因子。在此，我们确定了影响效力和选择性的Nico-52支架周围的构效关系，并评估了小分子抑制IL-4的抗肿瘤潜力。改进的类似物对p-氟苯基进行了结构改变，效力范围从亚微摩尔到两位数纳摩尔。我们最有效的两种类似物在热位移试验中显示出对IL-4的选择性结合，而不是其他相关细胞因子，并且在HEK Blue IL-4/IL-13报告基因试验中对IL-4的抑制作用比对IL-13更强。我们进一步确定，我们的先导类似物抑制I型和II型IL-4受体信号。Nico-52和一种优化的先导类似物表现出良好的药代动力学/药效学（ADME/T）特性，如高稳定性和低细胞毒性。此外，我们研究了Nico-52和一种先导类似物在同基因小鼠肿瘤模型中的肿瘤抑制作用，其中小分子抑制IL-4产生了显著的肿瘤抑制作用，改变了巨噬细胞极化，并且我们优化的先导类似物提高了动物存活率。这些研究表明小分子细胞因子抑制剂在IL-4介导的疾病过程中具有前景。
背景：尽管在提高糖尿病自我管理教育（DSME）项目的疗效方面已取得进展，但针对患有2型糖尿病的华裔美国人（CAs），在文化适应性强、基于证据的DSME方面的研究仍然匮乏。 目的：通过与加利福尼亚州圣盖博谷的2家大型社区娱乐中心以及AHMC医院网络建立合作关系，我们开发并进行了一项试点测试，该测试采用了文化定制的DSME项目，并集成了移动健康（mHealth）技术，名为“华裔美国人糖尿病文化适宜策略（CASCADe）”。 方法：CASCADe项目采用了理论驱动与社区参与相结合的方法，基于从焦点小组、半结构化访谈以及对华裔糖尿病患者、医生和护士进行的问卷调查中收集到的信息，以及对基于证据的项目课程的广泛文献综述而开发。然后采用单组前后测设计，研究期为3个月，以评估该项目的初步疗效。研究方案已在ClinicalTrials.gov上注册。 结果：CASCADe项目包括：（1）在第一个月进行一次家访，培训监测设备的使用和微信应用程序（一种在中国人群中广泛使用的移动即时通讯平台）的使用，以及获得家庭支持；（2）在接下来的2个月里每周进行8次课程，课程形式包括小组课程、游戏、小组锻炼、视频和讨论；（3）微信跟进，包括教育小贴士、监测数据总结以及在每周8次课程结束后进行小组讨论。每周课程涵盖的主题包括糖尿病及其并发症的认识、危险因素、营养知识、饮食习惯、运动、行为自我监测、药物依从性和压力管理。监测系统使用智能手机来协调从一组无线设备进行基于云的数据传输，以获取有关身体活动、体重、血压和血糖水平的每日监测数据。微信应用程序进一步促进了行为自我监测，它提供与糖尿病教育课程相关的每日信息；监测数据的每周总结报告；反馈；干预提供者与参与者之间的双向一对一沟通；以及参与者之间关于读数和监测结果含义的小组讨论。3个月试点试验的前后比较显示糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低（7.48对7.09，P = 0.03），除1名参与者外所有参与者均有降低，12名参与者中有7名（58%）HbA1c降低超过0.5。在2型糖尿病华裔患者基线后3个月，糖尿病管理自我效能（6.59对8.01，P = 0.003）、生活质量（3.21对3.69，P = 0.005）和压力应对技能（3.18对3.74，P = 0.01）也有显著改善。 结论：我们的试点研究证明了在华裔美国人中实施CASCADe项目以提高糖尿病自我管理技能的可行性，并取得了有希望的结果，值得在更大规模的随机试验中进一步评估。 试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04737499；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04737499。
一种理想的皮质刺激技术应能对皮质上任意选定的部位进行精确而有力的刺激。然而，目前灵长类动物中的方法未达到这一理想状态，仅能在毫米级间隔的固定部位进行刺激。利用微发光二极管（microLED）器件和视蛋白的最新进展，我们引入了一种中尺度光遗传学系统，该系统能够在灵长类动物皮质的平方厘米区域内实现灵活的百万像素刺激。单个像素的刺激会在相应部位引发明显的反应，从而实现高分辨率的任意模式皮质刺激。我们构建了一个针对猴子初级视觉皮质的头戴式系统，并证明在一年多的时间里都能准确而有力地诱发光幻视。因此，中尺度光遗传学方法在皮质刺激方面具有卓越的灵活性和稳健性，对于具有显著中尺度柱状组织的脑区，如灵长类动物视觉皮质，可能尤为适用。
重要性：出生后第一个月内发热往往是危及生命的侵袭性细菌感染（尤其是菌血症或细菌性脑膜炎）的唯一迹象。大多数国际指南建议对所有28日龄及以下的发热婴儿进行常规腰椎穿刺以排除细菌性脑膜炎。临床预测规则可能允许进行选择性检测，但关于其识别侵袭性细菌感染低风险婴儿的性能的信息有限。 目的：评估更新后的儿科急诊应用研究网络（PECARN）预测规则对识别28日龄及以下患有菌血症或细菌性脑膜炎的发热婴儿的诊断准确性。 设计、设置和参与者：这项对全球儿科急诊研究网络中6个国家的儿科急诊科4项已发表的前瞻性队列研究的汇总分析，纳入了先前健康、无病容、足月（≥37周妊娠）、28日龄及以下且体温大于或等于38.0°C并接受尿液、血液和血清检测的婴儿。 暴露：如果婴儿尿液分析/试纸检测结果为阴性、血清降钙素原小于或等于0.5 ng/mL且血液绝对中性粒细胞计数小于或等于4000/mm³，则被分类为低风险。 主要结局和测量指标：应用荟萃分析方法评估PECARN规则检测侵袭性细菌感染（菌血症或细菌性脑膜炎）婴儿的诊断准确性（敏感性、特异性、阳性和阴性预测值）。 结果：在1537名28日龄及以下的婴儿（905名男性，1324名住院，1080名接受腰椎穿刺）中，69名（4.5%）患有侵袭性细菌感染，其中11名（0.7%）患有细菌性脑膜炎。总体而言，632名（41.1%）符合低风险标准。该预测规则对侵袭性细菌感染的敏感性为94.2%（95%CI，85.6%-97.8%），特异性为41.6%（95%CI，36.7%-46.7%），阳性预测值为6.9%（95%CI，4.8%-9.9%），阴性预测值为99.4%（95%CI，98.1%-99.8%）。在对最初制定该规则的2项美国队列研究和4项验证队列研究中的2531名婴儿进行的二次分析中，96名（3.8%）患有侵袭性细菌感染，22名（0.9%）患有细菌性脑膜炎，1079名（42.6%）被分类为低风险；规则性能相似。在主要或二次分析中，没有细菌性脑膜炎婴儿被误分类。 结论和相关性：在本研究中，更新后的PECARN规则在识别28日龄及以下患有侵袭性细菌感染的发热婴儿方面具有高敏感性但较低的特异性，且没有漏诊细菌性脑膜炎病例。这些结果可能支持在被分类为侵袭性细菌感染低风险的婴儿中，就是否选择进行腰椎穿刺与常规进行腰椎穿刺之间的共同决策。
大语言模型（LLMs）正在改变生物技术综述文章的构思和撰写方式。本研究通过三个案例研究评估了大语言模型在生成科学综述文章方面的表现，重点关注生物制造和微生物学。在“深度研究”模式下，对各模型使用了结构化提示，并进行了统计分析和人工分析（如写作结构、引用指标、关键深度、引用有效性和幻觉率）。结果显示，虽然大语言模型可以总结大量文献并生成具有连贯流程和说明性表格的结构化输出，但它们在批判性分析、定量推理和引用可靠性方面存在不足。大语言模型的“专业版”比基础版生成的引用更准确、更广泛，不过冗余、对特定开放获取出版商（如MDPI、Frontiers）的偏向以及偶尔的编造问题仍然存在。在各模型中，GPT - 5 Pro的分析更深入，但引用较少。Gemini 2.5 Pro和Perplexity Pro搜索引擎检索的文献范围更广，但批判性有限。Qwen 3 Max和DeepSeek R1提供了适度的平衡，后者在应用程序编程接口（API）版本中的幻觉率较高。总体而言，大语言模型的“专业版”能生成不错的综述主题总结，但缺乏新颖性、严谨性和引用准确性等学术标准。大语言模型的战略整合和交叉验证可提高综述论文的质量。研究结果强调，发表有价值的生物技术综述需要新观点、定量分析或模拟以及跨学科知识综合。
背景：RNA干扰（RNAi）是一种几乎存在于所有真核生物中的天然基因沉默机制，已被证明是治疗学、生物工程和农业领域中一种适应性强且强大的工具。然而，对RNAi的不同反应是一个关键限制因素，其中目标生物中外源双链RNA（dsRNA）的细胞摄取仍知之甚少。 结果：在此，为填补这一知识空白，我们将组学工具与表型分析相结合，以表征飞蝗（直翅目）不同组织中dsRNA的摄取机制。我们的研究结果清楚地表明，dsRNA的细胞摄取是组织依赖性的，涉及多种细胞膜受体和途径。在血细胞中，摄取迅速，由网格蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用介导。表皮细胞利用网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞作用，而中肠细胞采用小窝蛋白介导的内吞作用和类Sid通道转运。相比之下，网格蛋白介导的内吞作用似乎是昆虫中最保守的机制，包括赤拟谷盗（鞘翅目）和亚洲玉米螟（鳞翅目）。 结论：综上所述，dsRNA通过多种途径进入不同组织类型的细胞。这项系统而全面的研究不仅增进了我们对细胞摄取细胞外dsRNA以及昆虫对RNAi产生不同敏感性的理解，还促进了将这种物种特异性生物技术持续整合到可持续的综合害虫管理实践中。
A组链球菌（GAS）是一种仅感染人类的病原体，其毒力由多种表面结构、分泌毒素和免疫逃避机制驱动。其致病性的核心是M蛋白，一种表面锚定分子，通过干扰补体沉积和结合宿主因子（如纤维蛋白原）来抑制吞噬作用。GAS还分泌多种毒素和酶，这些毒素和酶会损害组织并破坏宿主防御。链球菌溶血素O和链球菌溶血素S是强大的细胞溶素，可裂解免疫细胞并导致组织坏死。致热外毒素（如SpeA和SpeC）作为超抗原，引发大量、失调的T细胞活化和细胞因子释放，这是链球菌中毒性休克综合征的潜在机制。其他因素如脱氧核糖核酸酶和链激酶通过分解宿主组织和对抗中性粒细胞胞外陷阱（NETs）促进细菌传播。干扰补体功能的酶的产生进一步支持了免疫逃避，如趋化因子的裂解和抗体的靶向作用。这些毒力决定因素共同使GAS能够引起广泛的疾病，从不复杂的咽炎和脓疱病到坏死性筋膜炎和败血症等侵袭性疾病。本综述及时概述了重要的GAS毒力因子，并更新了当前的疫苗情况。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的体内生成提供了一种创新的CAR-T治疗方法；然而，目前的体内CAR-T技术依赖于合成载体或病毒颗粒，这在临床应用中引发了免疫原性和安全性问题。细胞外囊泡（EVs）是细胞来源的天然纳米平台，具有更好的生物相容性，并有潜力递送转基因用于体内CAR-T的生成。在本研究中，我们首创了一种CD3ε纳米抗体（Nb）-CD63嵌合构建体，并在HEK-293T细胞来源的EVs上稳定表达，以产生靶向CD3ε的EVs，通过电穿孔将Nb-CAR.TCE（具有可分泌双特异性T细胞衔接器的Nb-CAR）转基因进一步装载到其中。CD3ε-Nb EVs在体内将Nb-CAR.TCE转基因选择性地递送至CD3细胞，并对各种实体瘤发挥强大的抗肿瘤活性。CD3ε-Nb EVs的CD3靶向特性与Nb-CAR.TCE构建体的特性相结合，可能会提高记忆性CAR-T比例、延长抗肿瘤免疫反应，并增强对肿瘤抗原再次攻击的抵抗力。值得注意的是，尽管CD3ε-Nb EVs与基于脂质的载体和慢病毒载体具有相当的抗肿瘤活性，但相比之下，其免疫原性风险极小。综上所述，靶向CD3的EVs可以驱动双特异性CAR-T细胞的体内生成，以有效消除癌症并以最小的免疫原性改善记忆反应。
缺铁是石灰性土壤中常见的营养失调现象，传统方法在解决该问题上已显成效不佳。然而，利用作物所具备的某些潜力（根际酸化、H - ATP酶；铁螯合物还原酶，FeCR等）以及使用一些生物刺激剂仍是最有效且可持续的方法。针对普通菜豆植株进行了一项温室试验，将其分为缺铁组（FeD）、非缺铁对照组（C）以及缺铁并喷施1 mM吲哚 - 3 - 乙酸的处理组（FeD - IAA）。分析了不同处理下植物所呈现的关键生理生化特性及其相互关系。缺铁会引发特定的缺铁黄化现象，降低叶绿素含量并破坏光系统II的性能。尽管刺激了H - ATP酶和FeCR的活性，但植物生长和铁浓度仍显著下降。然而，外源施加IAA减轻了缺铁的不利影响，特别是通过促进H - ATP酶和FeCR的活性以及铁浓度来实现。在缺铁条件下，IAA的极性运输促进了根系生长、H - ATP酶和FeCR的活性。由此产生的铁促进了叶绿素的生物合成和光合功能。计算得出的根际酸化能力（RAC）和铁螯合物还原酶能力（FeCRC）是筛选耐缺铁植物的两个有用特性。外源施加IAA是一种有效、高效且环保的减轻缺铁黄化的方法。它通过改善铁的可溶、植物可利用形态来提升土壤质量。
目的：确定局部用纳曲酮（NTX）治疗是否能降低糖尿病性干眼大鼠角膜和泪腺中升高的活性氧途径及某些促炎细胞因子水平，这些在糖尿病性干眼中会升高。 方法：将1型糖尿病雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠使其高血糖状态维持6 - 8周，然后每天两次局部给予NTX眼药水治疗15天。评估角膜上皮和泪腺中二氢乙锭、C/EBP同源蛋白和NADPH氧化酶-2（NOX-2）的表达，以及促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α），以确定在减轻糖尿病性干眼中所靶向的途径。 结果：1型糖尿病导致干眼和角膜表面感觉减退，同时角膜上皮和泪腺中的氧化应激和炎症介质水平升高。局部用NTX治疗可恢复泪液量和角膜表面敏感性，并显著降低雄性和雌性糖尿病大鼠中二氢乙锭、C/EBP同源蛋白和NOX-2的表达，以及促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。 结论：局部用NTX阻断阿片生长因子（OGF）-OGF受体系统可迅速逆转糖尿病性干眼并恢复角膜表面敏感性。其机制包括下调氧化应激并将促炎细胞因子水平降低至同性别非糖尿病大鼠的水平或以下。这些发现支持OGF受体阻断在逆转糖尿病性干眼中的机制性作用。
长期以来，诚实信号一直是进化生物学家难以解释的一个难题。在此，我们提出一种信号传递的广义达尔文理论——信号传递权衡理论，以基于近期的理论和实证进展来解释诚实信号和不诚实信号。对诚实信号的主要解释一直是“不利条件原理”（HP），该原理认为信号是诚实的，因为它们代价高昂。我们总结了可以完全摒弃HP以及相关的高成本信号传递范式的主要原因。相反，我们为诚实信号提出了一种替代的、更广义的解释。对错误的HP的接受是基于对早期信号模型的误解。与常见解释相反，这些模型表明信号是诚实的，并非因为它们代价高昂（不利条件），而是因为欺骗是有代价的。由于信号传递成本差异或收益差异，或者更广义地说，由于权衡差异（即两种功能之间的对抗性约束），欺骗是有代价的。权衡是进化生命史理论的基础，我们认为它们对于解释信号的诚实性和欺骗性也至关重要。与成本不同，权衡能够在进化分析中出现的不同时间尺度上充分体现一项投资的两个方面（边际成本与边际收益）。我们研究了为解释诚实信号而提出的替代解释，比如指标和社会惩罚，并表明这些假设需要权衡，尽管它们被忽视了。我们研究了更新的理论模型，这些模型表明，即使在进化均衡中没有信号传递成本（不利条件），信号传递权衡也能维持诚实性。此外，我们表明，在存在利益冲突的情况下，差异权衡对于解释诚实信号既是必要的也是充分的。基于这些进展，我们认为差异信号传递权衡为不诚实信号和诚实信号都提供了一种广义的进化解释，并且还统一了关于信号诚实性的早期替代提议。最后，我们证明在近端水平上权衡下的短期投资（曾经被认为是不利条件机制）能够带来长期的适应性益处，从而将信号诚实性的近端解释和进化解释整合起来。我们还讨论了性选择研究的结果（例如终期投资）如何与我们的理论相一致。
油滴和有机污染物引起的膜污染仍然是食品含油废水处理中的一个重大挑战。受珍珠母结构的启发，通过聚多巴胺、羧甲基壳聚糖和钛酸四丁酯的沉积与铜的矿化相结合，制备了一种超亲水PVDF-PCT-Cu膜。该膜表现出超亲水性（水接触角：0°）和水下超疏油性（水下油接触角：152.65°±0.88°）。对于四种油/水乳液（大豆油、玉米油、调和油和菜籽油），它实现了高渗透通量（290.20-342.71 L m h）和分离效率（98.34-99.78%）。PVDF-PCT-Cu膜还表现出优异的抗油污性能（通量恢复率：91.19%）、在酸性、碱性和盐性条件下的化学稳定性以及对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的强抗菌活性。在处理实际食品含油废水时，PVDF-PCT-Cu膜的分离效率超过90.87%，显著降低了污染物并提高了清澈度，在食品含油废水处理方面显示出巨大潜力。
