背景：大疱性类天疱疮（BP）是最常见的皮肤自身免疫性表皮下大疱病。新型生物制剂是一种潜在的治疗选择。我们探讨度普利尤单抗在BP治疗中的应用。 方法：使用PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆系统检索截至2025年10月20日发表的相关研究。分析完全缓解率和疾病控制率以确定治疗效果。采用随机效应荟萃分析对数据进行定量合成。同时，我们也对不良事件进行了统计。 结果：纳入了来自24项研究的587例患者。汇总分析显示，在接受度普利尤单抗联合或不联合其他全身治疗的BP患者中，完全缓解率为68%（95%CI 60%～78%），疾病控制率为95%（95%CI 92%～98%）。值得注意的是，在未接受其他全身治疗的度普利尤单抗患者中，完全缓解率达到63%（95%CI 49%～81%）。97例患者共报告了112例不良事件。大多数不良事件为轻度，未导致治疗中断。 结论：这项荟萃分析突出了度普利尤单抗在BP患者中的疗效和安全性，为指导未来临床实践提供了有价值的证据。 系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD420251048550。
未标注：胃癌的早期检测工作侧重于识别患有胃前驱病变（GPMC）的人群，因为他们可能从二级预防中获益。对GPMC患者进行非侵入性识别是一条理想途径，但目前尚无此类策略。尽管细胞毒素相关基因A（CagA；幽门螺杆菌感染中最著名的毒力因子）携带者可能更易患GPMC，但传统上CagA检测仅限于研究环境。最近，一种新型的CagA即时检测（POC）方法被开发出来。在本研究中，我们报告了该检测方法的临床应用价值。我们评估了2023年至2025年间因良性指征接受计划性内镜检查的成年人的样本，以评估GPMC与CagA抗体阳性之间的关联。在95名受试者中，我们发现40%的人感染了幽门螺杆菌，14%的人患有GPMC，41%的人CagA抗体呈阳性。CagA抗体阳性与GPMC之间存在无统计学意义的关联[比值比（OR）=1.68；95%置信区间（CI），0.48 - 5.85；P = 0.42]。在无活动性幽门螺杆菌感染的人群中，CagA抗体阳性的OR为0.78（95% CI，0.13至4.73；P = 0.79），而在幽门螺杆菌感染人群中，CagA抗体阳性的OR为3.46（95% CI，0.29至41.52；P = 0.33）。我们发现CagA抗体阳性与GPMC之间存在无统计学意义的关联，且活动性幽门螺杆菌感染可能是一个重要的效应修饰因素。我们的数据表明，尽管需要更大规模的验证，但一种风险导向的筛查策略可以包括首先检测活动性幽门螺杆菌感染（如呼气或粪便检测），如果结果为阳性，则进行CagA抗体的即时检测。 预防相关性：迫切需要早期发现胃癌，一种基于风险分层的方法来检测哪些人可能患有胃前驱病变并可能从内镜检查中获益是最佳的二级监测策略。
糖尿病视网膜病变（DR）是可预防性失明的主要原因，而全球糖尿病负担的不断增加给眼科服务带来了越来越大的压力。基于人工智能（AI）的视网膜图像分析为扩大DR筛查规模提供了一种有前景的策略，同时减少对专科分级人员的依赖。我们评估了在比利时伊拉斯谟医院的一家实际内分泌诊所实施的基于AI的DR筛查系统的性能。成年糖尿病患者接受了免散瞳眼底照相，AI系统对图像进行分析以检测可转诊的DR和糖尿病性黄斑水肿。所有图像均由视网膜专科医生使用早期糖尿病性视网膜病变研究（ETDRS）分类作为参考标准进行独立分级。在筛查的405例患者中，353例（86.7%）纳入了初步分析。AI系统在可转诊DR检测方面的曲线下面积为96.5%，敏感性为88.9%，特异性为98.7%，预测值较高。亚组分析显示，在不同人口统计学和临床分层中，该系统的准确性始终很高。多变量分析确定，诊断时较高的糖化血红蛋白（HbA1c）水平和较长的糖尿病病程是AI分级和人工分级中可转诊DR的重要预测因素。这些发现支持了该AI系统在常规临床护理中进行DR筛查的稳健性、普遍性和操作可行性。
偏头痛是一种复杂的神经血管疾病，其中免疫信号与血管和神经回路相互交织，但常见遗传风险的组织和细胞类型背景仍未完全明确。我们将大规模偏头痛全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据与基因型-组织表达（GTEx）v8表达及剪接定量性状基因座（eQTL和sQTL）、贝叶斯共定位、偏头痛病例和对照外周血单个核细胞（PBMC）的单细胞RNA测序、健康单细胞多组学图谱（转座酶可及染色质检测（ATAC）加RNA）、高维加权基因共表达网络分析（hdWGCNA）以及胚胎水平空间转录组学相结合。遗传信号在外周动脉、心脏和血液中富集，基因水平的富集突出了包括膀胱和子宫颈内膜在内的黏膜-平滑肌器官。细胞类型优先级排序始终表明内皮细胞和血管平滑肌谱系与之相关，对抑制性中间神经元和膀胱上皮也有额外支持。在PBMC T细胞中，捕获细胞毒性/激活和T细胞受体信号程序的共表达模块包含偏头痛优先级基因，包括PTK2B，将免疫激活回路确定为遗传易感性的一个组成部分。空间投影进一步将风险一致性定位到颅面/脑膜界面和内脏平滑肌-黏膜结构。总之，这些分析描绘了偏头痛的系统性神经免疫-血管结构，并为机制和治疗后续研究提供了基于遗传的候选途径和靶点。
这项单臂1b期试验评估了阿福司替尼（一种泛AKT抑制剂）联合氟维司群对既往接受过治疗的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的抗肿瘤活性和安全性。符合条件的患者在安全导入期第1、15和29天接受阿福司替尼125毫克/天及氟维司群500毫克治疗，此后每28天一次，若无严重毒性反应，则进入后续的4周周期治疗。该试验纳入了31例患者（中位年龄54岁；30例女性）；20例患者曾接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗。研究者评估的主要终点客观缓解率为25.8%（8/31；90%置信区间13.5-41.8）。9例患者（29.0%）发生3级或更严重不良事件。未发生因不良事件导致的死亡。总之，阿福司替尼联合氟维司群耐受性良好，对既往接受过治疗的晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌具有有前景的抗肿瘤活性，支持进一步开展随机对照试验研究。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04851613）。
在单一固体中实现多模式可编程动态可调谐持久发光，对于多维信息存储和加密应用具有重要意义。然而，将具有不同缺陷状态的发光中心耦合起来仍然是一个挑战。在此，我们报道了具有光/热动态可调余辉的透明玻璃陶瓷。我们提出了一种锂离子掺杂辅助相分离原理，以控制玻璃基质中缺陷非化学计量纳米晶体（ZnSiO:Li）的沉淀，构建具有不同缺陷状态的双相微环境。通过同时调控非晶玻璃基质和纳米晶体中Mn激活剂的分布，可以操纵持久发光颜色，并对其机理进行了讨论。所制备的透明复合材料具有高达10吉帕斯卡的优异硬度和高热稳定性，适用于恶劣条件。这项工作开创了一种在单一固体中调制动态余辉的策略，并激发了在多维信息存储和加密方面的更多潜在应用。
糖尿病性心肌病（DCM）是糖尿病患者的一种重要并发症，但其发病机制尚未完全明确。近年来，脂滴（LDs）平衡的动态调节逐渐成为一个极具潜力的新治疗方向。脂滴调节脂质储存、能量供应及相关驱动因素；例如，氧化损伤、炎症、自噬、铁死亡，影响心肌细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的功能及细胞稳态，进而参与糖尿病性心肌病的发生发展。本综述探讨了脂滴通过影响细胞稳态在调节糖尿病性心肌病中的多种功能，并总结了针对脂滴及相关代谢途径的治疗研究进展，这可能为预防和治疗糖尿病性心肌病提供新策略。
背景：研究生中与师生关系不佳相关的心理危机日益引起公众关注。在中国研究生教育背景下，导师在学生的学术发展中发挥着核心且极具影响力的作用，这使得师生关系对他们的心理健康尤为关键。本研究考察了中国研究生师生关系与焦虑之间的关联、一般自我效能感的中介作用以及对寻求专业心理帮助的态度的调节作用。 方法：共有1233名中国研究生（女性占36.6%；M = 24.19，SD = 2.21，年龄范围 = 20 - 40岁）参与了本研究，并完成了师生关系质量问卷、一般自我效能感量表、对寻求专业心理帮助态度量表简版以及广泛性焦虑障碍量表-7的测量。所有测量工具在本样本中均显示出良好的信效度。使用SPSS 25.0和补充的PROCESS宏4.2对数据进行了调节模型分析。 结果：师生关系与焦虑显著负相关（β = -0.364，p < 0.001），中介分析表明一般自我效能感部分中介了这种关联（间接效应 = -0.152，95% CI = [-0.192, -0.115]）。调节中介分析进一步显示，对寻求专业心理帮助的态度缓冲了师生关系对焦虑的不利影响（β = 0.106，p < 0.001），以及师生关系与一般自我效能感之间的相关性（β = -0.119，p < 0.001）。 结论：本研究表明，师生关系质量与研究生焦虑密切相关，且这种联系部分通过一般自我效能感起作用。对寻求专业心理帮助的积极态度削弱了不良师生关系与焦虑之间的关联，并减轻了一般自我效能感的下降。这些发现阐明了人际和心理因素如何共同塑造焦虑，并表明加强支持性的师生关系以及培养对寻求专业心理帮助的积极态度可能有助于维护研究生的心理健康。
Stress granules (SGs) are membrane-less organelles formed through liquid-liquid phase separation of proteins and RNAs, serving as temporary repositories for biomacromolecules to protect cells under stress conditions. Impaired SG disassembly is closely implicated in neurodegenerative diseases and aging, yet the mechanisms regulating SG dynamics are incompletely investigated. The constituents of heterogenous SGs are complicated and broadly categorized as core and shell components. In contrary to the relatively stable core components, our understanding of the diverse SG shell is deficient. By combining interactomic and proximity proteomic approaches, we reveal that the deubiquitinating enzyme OTUD6B is associated with SG-related functions. Immunofluorescence assays showed that OTUD6B localized to SGs, as well as regulated their early assembly and clearance, partially dependent on its enzymatic activity. Further proximity proteomics and interactomics results uncover the ATPase VCP/p97, a key SG disassembly factor, as an OTUD6B-associated protein. OTUD6B and VCP association is governed through their disordered regions normally participated in biomolecular condensation. VCP knockdown or pharmacological inhibition phenocopied OTUD6B silencing by leading to defects in SG dynamics. Mechanistically, SG coalescence of VCP incurred by OTUD6B in a partially enzymatic activity-dependent manner functions to accelerate not only the early assembly, but also SG clearance following stress removal. Therefore, our findings establish OTUD6B as a critical modulator of SG dynamics, linking its function to stress responses and potential disease mechanisms.
背景：本荟萃分析旨在确定不同人群中视疲劳的临床表现、患病率及危险因素。 方法：我们系统检索了截至2024年4月的PubMed，以查找过去五年内发表的关于视疲劳的研究，无语言或设计限制。同时也对参考文献列表进行了审查。使用纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量。进行随机效应荟萃分析以计算比例、患病率、比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。 结果：总体而言，纳入了63项研究。通过问卷调查或症状报告检测到的视疲劳合并患病率为51%（95%CI = 50%，52%）。亚组分析显示，数字设备使用者（90%）和电脑工作者（77%）中的患病率较高。在新冠疫情期间，成年人（39%-45%）、大学生（36%-57%）和学龄儿童（45%-64%）中的患病率有所上升。最常见的眼部症状为眼疲劳（65%，95%CI = 46%，84%）、眼疲劳（47%，95%CI = 37%，58%）和烧灼感/刺激感（43%，95%CI = 35%，51%）。肌肉骨骼症状，包括颈部疼痛（45%，95%CI = 28%，62%）和肩部疼痛（30%，95%CI = 12%，48%）也很常见。神经心理症状包括头痛（50%，95%CI = 41%，59%）和注意力不集中（44%，95%CI = 32%，56%）。危险因素包括睡眠时间短（OR = 1.28；95%CI = 1.04，1.57）、既往眼部疾病（OR = 2.59；95%CI = 1.43，4.69）、屏幕使用时间延长（OR = 1.15；95%CI = 1.09，1.21）以及诸如使用空调等环境条件（OR = 23.02；95%CI = 4.94，107.18）。保护措施包括防眩光滤镜（OR = 0.34；95%CI = 0.19，0.64）、定期休息（OR = 0.21；95%CI = 0.09，0.51）和电脑使用知识（OR = 0.20；95%CI = 0.13，0.30）。 结论：视疲劳在不同人群中普遍存在，具有多种症状，并受可改变的危险因素影响。我们的研究结果支持采用统一的定义以提高临床识别，并为未来预防策略的研究提供初步证据。 注册信息：PROSPERO：CRD42024536841
Autonomous driving algorithms struggle to achieve sufficient coverage of long-tail scenarios in complex traffic environments, primarily due to the scarcity of high-risk samples in real-world data. Existing scenario generation methods also have limitations, as they mostly rely on trajectory perturbation without realistic perception support. To address this issue, we propose the HSPG (Hazardous Scenario Proactive Generation) framework, a proactive hazardous scenario generation approach based on naturalistic driving data. HSPG systematically amplifies potential risks through structural perturbations of original traffic scenarios. A sliding-window-based risk index is introduced to automatically identify interaction-intensive periods and extract candidate scenarios. A high-risk vehicle detection mechanism then selects critical surrounding vehicles as interaction agents. By integrating a Linear Quadratic Regulator (LQR) with Recurrent Posterior Policy Optimization (RPPO) and adversarial strategies, high-risk trajectories are generated. These trajectories are further transformed into realistic street scenarios via an image synthesis module coupled with real-world map data, forming a comprehensive safety-critical test dataset. Experimental results demonstrate that HSPG effectively identifies latent risks, enhances collision likelihood by at least an order of magnitude under autonomous driving test models, and generalizes across diverse scenarios. A dataset comprising 150 scenarios, 6019 samples, and six multi-perspective camera views has been constructed, providing a valuable benchmark for safety evaluation in autonomous driving. Our dataset can be found at https://huggingface.co/datasets/gitchee/nuScenes-Atk.
金属离子的精确检测在食品安全、生物医学诊断和环境监测中至关重要。尽管传统的“开-关”荧光探针经常被使用，但其抗干扰能力仍然是一个限制因素。本研究合成了三种新型铜基荧光探针：PTA、PTP和PTD。其中，PTD表现出独特的聚集诱导发光（AIE）特性。PTD对锌具有显著的选择性，这是由于形成了锌诱导的J-聚集体，导致荧光从绿色到黄色再到红色的浓度依赖性红移。此外，PTD对铜表现出快速而灵敏的响应，并成功集成到基于智能手机的平台上，用于实际食品样品中锌和铜的半定量检测。通过活细胞成像测试也验证了其在生物应用中的有效性。这项工作通过利用基于AIE的探针中目标金属离子诱导J-聚集体产生的特殊过程，为创建高选择性和抗干扰的比率荧光传感器做出了贡献。
硫化氢（HS）在各种病理生理过程中发挥着重要作用，其浓度与多种疾病相关。因此，开发用于早期检测这些疾病的新型HS探针具有重要意义。迄今为止，已开发出多种用于检测HS的探针，然而，大多数探针会对其他含硫化合物产生响应，导致缺乏特异性且抗干扰性能较弱。本文通过在色酮结构的2位引入5-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩基团，合成了一种新型的基于黄酮的近红外（NIR）荧光团。此外，以硝基苯甲酸酯作为识别基团，合成了两种新型探针（TF-3NO和TF-4NO）用于生物体系中HS的检测。其中，与TF-4NO相比，TF-3NO对HS表现出更特异的荧光响应。用HS处理后，荧光强度显著增加，展示了该探针的高特异性、强抗干扰能力、近红外发射（690 nm）以及大斯托克斯位移（∆λ = 223 nm）。此外，该探针成功应用于细胞和小鼠中外源和内源HS的成像，并能够区分APP/PS1转基因小鼠和野生型小鼠大脑中HS浓度的变化。上述结果表明，TF-3NO能够穿透小鼠血脑屏障，有望成为基础和生物医学研究领域中检测生物体系中HS的有力分子工具。
半胱氨酸（Cys）是一种核心生物硫醇，可调节细胞氧化还原稳态。Cys浓度异常与肿瘤发生、神经退行性疾病和代谢紊乱密切相关，常被用作癌细胞的生物标志物。因此，检测和分析其在癌细胞微环境中的水平很重要。本研究设计并合成了一种新型荧光探针HBT-T，其基本结构源自2-(2-羟基苯基)苯并噻唑（HBT）。该探针采用激发态分子内质子转移（ESIPT）和分子内电荷转移（ICT）机制来选择性检测Cys。与Cys反应时，用肉眼即可检测到探针明显的颜色变化。该探针具有低细胞毒性、高灵敏度（检测限低至1.92 μM）、高选择性、良好的水溶性和稳定性，并且能够在15秒内有效检测Cys。实验表明，该探针不仅能够可靠地跟踪活细胞内源性和外源性Cys水平，还能有效检测斑马鱼中的Cys，显示出巨大的生物医学应用潜力。
以卟啉作为有机配体构建的金属有机框架材料（MOFs），因其优异的非线性光学（NLO）性质而备受关注。开发创新的合成策略和结构设计以提高基于卟啉的MOFs的NLO响应，已成为一个突出的研究领域。本文分别以Co为金属节点，HTCPP和CuTCPP为配体，通过水热法合成了HTCPP MOF和CuTCPP MOF。采用Z扫描技术测试了MOFs在N，N - 二甲基甲酰胺（DMF）中的NLO性质，结果表明在基于卟啉的MOFs的配体空腔中引入Cu可以提高NLO响应，实现了从MOFs内部调节NLO性能的想法。此外，为了提高实际应用潜力，我们制备了CuTCPP MOF/PVA薄膜，CuTCPP MOF/PVA的非线性吸收系数（β）高达11.0×10⁻⁵ m/W，高于HTCPP MOF/PVA。同时，与HTCPP MOF/PVA相比，CuTCPP MOF/PVA具有优异的光学限幅性能，限幅阈值（E）为0.18 J/cm²。机理研究表明，由于Cu的引入导致的较窄光学带隙和较强电荷转移是CuTCPP MOF的NLO性能增强的主要原因。
采用2-氨基对苯二甲酸（BDC-NH）和四（4-羧基苯基）卟啉（HTCPP）作为双配体，制备了一种双发射金属有机框架材料（UiO-66-TCPP），用于对次氯酸（HClO）进行比率荧光、比色和可视化三模式检测。结构和光谱表征证实，双配体策略整合了UiO-66的纳米尺寸和HTCPP的红色发射，使得UiO-66-TCPP在390nm单一激发下，在465nm和668nm处实现了稳定的单分散双发射。暴露于HClO时，UiO-66-TCPP在668nm处的发射增强，而在465nm处的发射略有增加，用于HClO的比率传感。相应地，颜色从黄色转变为浅粉色实现了对HClO的比色检测。比率传感的检测限为0.15μM，比色检测的检测限为0.36μM，两种模式的线性范围均为5-200μM。开发了一种用于视觉检测的试纸条，可通过智能手机的RGB分析对HClO进行现场荧光检测。通过对水和血清样品的回收率测试，证实了UiO-66-TCPP的性能。研究了响应机制为吡咯氮和氨基的氧化，从而实现了多模式检测。因此，我们提出了双配体策略，以同时实现纳米尺寸和双发射，作为一个强大的平台，用于灵敏且可视化地检测HClO，在环境和生物监测方面具有巨大潜力。
在本工作中，使用2-(6-羧基吡啶-2-基)对苯二甲酸配体(HL)合成了一种三维金属有机框架[CdL(HO)] (Cd-MOF)；通过Eu离子与Cd-MOF的一锅反应得到了其合成后修饰复合材料Eu@Cd-MOF。利用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、粉末X射线衍射(PXRD)、X射线光电子能谱(XPS)、能谱(EDS)和荧光光谱来验证Eu离子成功封装到Cd-MOF中。发光测量表明，Eu@Cd-MOF对广泛使用的广谱四环素类抗生素米诺环素(MC)有荧光猝灭响应；其对MC的检测限(LOD)为6.94×10 M。值得指出的是，Eu@Cd-MOF在MC的识别中具有高选择性、优异的选择性、快速的响应时间和相当好的可回收性。通过FT-IR、PXRD、紫外可见光谱(UV-vis)和Materials Studio(MS)的理论计算研究了Eu@Cd-MOF被MC猝灭的机理。上述结果表明，Eu@Cd-MOF的荧光猝灭是由受体光诱导电子转移过程(a-PET)和紫外竞争吸收引起的。此外，还制备了一种基于Eu@Cd-MOF的水凝胶膜，在实际应用中可用于肉眼目视检测MC。
金属氧化物电催化剂中的氧空位（V）被广泛认为是增强析氢反应（HER）活性的关键因素，但其在催化过程中的精确功能仍不清楚。在这里，我们研究富含V的CoO（一种具有中等活性的过渡金属氧化物）和富含V的RuO（一种高性能氧化物催化剂）作为模型催化剂，以阐明碱性HER过程中V的动态演变。电化学分析表明，与贫V的对应物相比，富含V的氧化物表现出显著增强的本征HER活性。综合原位光谱、非原位表征和从头算分子动力学（AIMD）模拟表明，V并非惰性，而是在HER过程中被动态消耗，促进了广泛的表面羟基化。这种表面羟基化和重构优化了水分子的吸附和解离，调节了界面水的分布，并增强了界面处氢键网络的连通性，共同将反应途径从Volmer-Heyrovsky转变为Volmer-Tafel。这些协同效应导致反应动力学加速和优异的HER性能。这项工作支持了所提出的机制在具有截然不同本征活性的氧化物电催化剂中的普遍性，为V的结构动力学提供了新的见解，并突出了其诱导的表面羟基化在调节界面水和氢键网络从而促进电催化析氢方面的关键作用。
由于大环内酯类耐药肺炎支原体（MRMP）与严重疾病相关，其在亚洲的发病率不断上升成为一个重大的公共卫生问题。然而，伊朗在这一主题上可获得的可靠数据有限。为填补这一空白，我们在德黑兰开展了一项针对MRMP的抗菌药物敏感性和基因型分布的研究。按照美国临床和实验室标准协会（CLSI）M43 - A指南，我们使用阿奇霉素、红霉素、克林霉素和左氧氟沙星四种抗菌药物评估了来自门诊诊所的54株肺炎支原体分离株的生长抑制情况。此外，对20株随机选择的MRMP分离株进行了多位点序列分型（MLST）。我们的研究结果显示，对红霉素（85.1%）和阿奇霉素（85.1%）的耐药率高得惊人，而对克林霉素的耐药率（9.25%）则显著较低。值得注意的是，所有分离株对左氧氟沙星均敏感。克隆复合体分析确定CC1为主要复合体（占分离株的65%），其中ST3（50%）和ST14（15%）是最常见的序列类型。本研究为伊朗肺炎支原体的抗菌药物耐药性和分子流行病学提供了新的见解。MRMP分离株的高比例凸显了持续监测肺炎支原体感染以及进行抗菌药物管理的迫切需求。
自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫常常同时出现，但用于分层癫痫发作风险和预测耐药性的临床可操作标志物仍然有限。我们使用受试者工作特征（ROC）方法评估了血浆γ-氨基丁酸（GABA）以及氯化物协同转运蛋白KCC2和NKCC1单独及联合使用时，是否能为ASD状态和严重程度提供判别信号。46名患有ASD的男性和26名年龄匹配的神经典型对照者接受了儿童自闭症评定量表和社会反应量表的表型分析。通过酶联免疫吸附测定法对血浆GABA、KCC2和NKCC1进行定量。应用了非参数检验、逻辑回归和联合ROC分析。与对照组相比，ASD患者的GABA水平降低（0.06±0.04 vs. 0.12±0.05 ng/mL）、KCC2水平降低（1.19±1.01 vs. 4.92±3.27 ng/mL）、NKCC1水平降低（8.07±7.08 vs. 10.96±6.72 ng/mL）（所有p≤0.035），同时KCC2/NKCC1比值较低（0.193±0.172 vs. 0.525±0.365；p = 0.001）。在对照组中，KCC2和NKCC1呈正相关（R = 0.634；p = 0.001），而在重度ASD患者中，GABA与KCC2呈负相关（R = -0.638；p = 0.004），这与氯化物稳态和GABA能信号传导改变一致。总体而言，KCC2的判别能力最强（曲线下面积[AUC]=0.931），在重度ASD中判别能力也最强（AUC = 0.987）；GABA显示出良好的判别能力（AUC = 0.827），而NKCC1的判别能力一般（AUC = 0.664）。标志物组合改善了分类效果：KCC2 + GABA总体AUC = 0.939，在轻度至中度ASD中AUC = 0.922，而GABA + NKCC1在重度ASD中AUC = 0.885。逻辑模型在各分层中的优势比均<1，与ASD中观察到的降低情况一致。这些数据表明，对指示神经元氯化物转运和抑制的外周指标进行联合ROC分析可为ASD分层提供有力的判别信号，并可能为未来基于机制的癫痫易感性和耐药性研究提供参考。
Geroscience research benefits from interdisciplinary approaches, team science, and collaborations, which collectively facilitate the discovery of aging mechanisms and their translation into tangible, clinical interventions. Since its inception in 2019, the Midwest Aging Consortium (MAC) has provided an engaging platform for aging researchers in the United States' Midwest to connect, collaborate, and exchange ideas. The Sixth Annual Research Symposium of the MAC held at the Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, in April 2025 highlighted the continued impact of the MAC in bringing together aging researchers, including many trainees and early career investigators, into a collaborative environment. This record-setting event featured interdisciplinary research on key aging mechanisms, including lipid metabolism, mitochondrial dysfunction, stress response, cellular senescence, and immune adaptations across organ systems. New therapeutic concepts and clinical trial approaches were presented. Cutting-edge methodologies including single-cell and spatial transcriptomics, metabolomics, and organoid cultures, to dissect aging process in tissue-specific and systemic contexts also were presented. Overall, the MAC symposium underscored the translational potential of geroscience and reinforced the MAC's mission to accelerate aging research through regional collaborations and innovation.
电子病历（EMR）对现代医疗保健至关重要。然而，传统的关系数据库无法满足在受监管环境中对完整性、可审计性和合规性日益增长的期望。本文提出了一种混合区块链迁移框架，该框架将基于传统MySQL的EMR系统（OpenMRS）与许可区块链网络（Hyperledger Fabric）集成。敏感数据字段被选择性地镜像到区块链，确保日志可防篡改，同时在日常操作中保留SQL的高性能。使用Java Spring Boot实现的中间件层监控EMR中的变化，并近乎实时地将加密哈希和元数据提交到区块链。我们使用受控基准对混合系统与独立MySQL和全区块链实现进行评估，分析延迟、吞吐量、资源利用率和可审计性。结果表明，混合架构保持了近乎原生的响应能力（中位数为2.1毫秒，纯MySQL为1.6毫秒，Fabric为60.5毫秒），每秒可处理480笔交易（TPS），同时仅产生适度的开销（占用i7-9750H CPU的47%，1.15 GB内存），并增强了数据完整性以及对阿曼《个人数据保护法》（PDPL）等法规的合规性。该框架可扩展到多机构部署，并支持监管一致性，使其成为临床环境中采用区块链的可行途径。
优化珊瑚早期生命阶段，尤其是幼体附着，仍然是珊瑚水产养殖面临的一项挑战。附着通常依赖于生物预处理基质，如壳状珊瑚藻（CCA）或微生物膜，而这些基质难以扩大规模进行大规模生产。为克服这一瓶颈，我们评估了能够对幼体附着进行空间控制的化学和物理替代方法。针对已知和潜在的化学诱导剂，包括神经递质和神经肽，测试了14种珊瑚物种的幼体反应。接下来，我们研究了一组已知化学诱导剂和微观地形对引导幼体附着的效果。神经肽Hym-248最为有效，能诱导7种鹿角珊瑚属物种附着。将可溶性诱导剂（CCA提取物和Hym-248）嵌入陶瓷立方体中的琼脂水凝胶中，成功诱导并引导了肯氏鹿角珊瑚的附着。同样，带有和不带有微观地形孔隙的CCA预处理陶瓷突起在突起上或其附近实现了>99%的附着。这些发现表明，固定化化学信号可以在未预处理的基质上精确地定位幼体附着，并且仅对小的、离散的3D打印特征进行预处理与对整个瓷砖进行预处理一样有效。这种方法大大减少了水族箱空间和资源需求，为提高珊瑚礁修复中有性繁殖珊瑚水产养殖的效率提供了一条可扩展、经济高效的途径。
本研究探讨了从脑电图（EEG）信号中提取的非线性特征对于促进对沟通能力有限的意识障碍（DOC）患者进行评估的价值。我们使用了一个包含104名参与者的数据集，其中56名处于植物状态（VS）/无反应觉醒综合征（UWS），48名处于最低意识状态（MCS）。对于每位参与者，我们在两种实验范式下，即静息状态和偏好音乐刺激下，使用滑动窗口方法从EEG时间序列数据中计算通道级近似熵（ApEn）。然后对这些非线性测量值进行空间插值以生成地形图。静息状态和偏好音乐刺激数据均使用相同的卷积神经网络（CNN）架构处理为持续1秒的时段。将CNN的分类性能和有效性与支持向量机（SVM）和广义回归神经网络（GRNN）模型进行比较。DOC患者在静息状态和偏好音乐刺激下的ApEn与昏迷恢复量表修订版得分相关，显示出不同的区域反应。值得注意的是，CNNs具有积极的诊断性能，准确率为90.00%，曲线下面积（AUC）为0.902。在区分VS/UWS和MCS状态方面，CNN比SVM和GRNN表现更好。本研究提供了一种方便且准确的方法，在静息状态和偏好音乐刺激下利用ApEn特征，通过深度学习检测VS/UWS和MCS患者的意识。
母乳喂养对儿童发育和母亲健康有益，这一点已得到广泛认可。然而，在幼儿过渡阶段，母乳喂养行为往往会减少，尤其是当孩子进入幼儿教育和照料（ECEC）服务机构时。研究大多集中在医疗保健环境，而教育领域在维持或阻碍母乳喂养延续方面的潜力相对较少受到探索。这项横断面研究考察了母亲对母乳喂养价值的信念与ECEC环境中与母乳喂养延续相关的个人、关系和环境因素之间的关联。研究还纳入了教育工作者的观点，并将母乳喂养行为置于更广泛的父母民族理论框架内。 该研究是一项试点家长参与倡议的一部分，涉及意大利北部的17个儿童保育中心，旨在促进ECEC服务机构围绕母乳喂养的对话和支持性做法。在解释与组织氛围和教育工作者观点相关的研究结果时，会考虑到这一背景。参与者包括490名在ECEC服务机构注册儿童的母亲和118名教育工作者。母亲们完成了问卷调查，评估母乳喂养信念和经历、同睡习惯、感知到的社会支持以及父母民族理论（独立与相互依赖）。教育工作者报告了他们在儿童保育环境中支持母乳喂养的经历。分析包括描述性统计、方差分析、卡方检验和二元逻辑回归，以考察与母乳喂养延续相关的因素。 母亲们强烈认可母乳喂养对发育的益处，并表示更认同强调相互依赖和身体亲近的育儿做法。在儿童保育环境中持续母乳喂养与以相互依赖为导向的民族理论、孩子年龄较小以及更高频率的同睡习惯相关。教育工作者报告了对儿童保育中母乳喂养的普遍积极看法，强调其对儿童情感安全感和母亲平静情绪的贡献，以及对教育组织的影响可忽略不计。 ECEC服务机构在家庭之外维持母乳喂养方面发挥着关键作用。欢迎母乳喂养的关系性做法和组织氛围可以促进持续照料、加强家长参与并促进儿童福祉。
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其特征是黑质（SN）中多巴胺能神经元的渐进性丧失以及α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集。PD具有慢性炎症性疾病的特征，对周围器官和中枢神经系统（CNS）有显著影响。临床症状包括运动症状，如僵硬、运动迟缓、震颤，以及非运动症状，如心理和认知问题。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，具有高度异质性，在与PD相关的神经元变性和炎症中起关键作用。在PD中，小胶质细胞发挥双重作用：通过吞噬和清除α-syn聚集体维持PD内环境稳定，同时由于聚集体过载而功能失调。这种功能失调促使它们转变为促炎表型，加剧神经毒性。最近，单细胞转录组学等技术进步揭示了PD中小胶质细胞的多种功能和不断变化的表型谱系，为其机制提供了新的见解。本综述系统地描述了小胶质细胞的生物学特性及其在PD神经变性中的功能、空间、遗传和性别相关差异。它总结了针对小胶质细胞的新干预和治疗策略，强调了临床前研究和临床试验中的最新进展和挑战，并为开发专注于调节小胶质细胞功能的PD精准疗法提供指导。
未标记：到目前为止，肝癌尚未通过化疗、放射治疗或其他辅助药物成功治疗。据报道，三氧化二砷（ATO）会导致细胞内活性氧（ROS）的产生，这增加了其可能导致肝癌细胞中端粒酶抑制和端粒功能障碍的可能性。端粒长度异常通过促进基因组不稳定增加致癌风险，进而导致染色体异常，因此端粒长度可作为癌症风险的生物标志物。在不同时间间隔，对人对照肝细胞系（Wrl-68处理细胞）和肝癌细胞系（HepG2）测试了ATO的抗癌效果。在体外评估细胞活力和细胞毒性，使用伤口愈合、DCFDA和膜联蛋白V/PI测试评估ROS介导的细胞凋亡，并且使用免疫印迹、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、端粒重复扩增法（Trap）分析、电泳迁移率变动分析（EMSA）以及计算机模拟研究来评估端粒酶的表达、活性和结合相互作用。如分子和分子动力学（MD）模拟研究所显示，ATO可能作为端粒酶的潜在抑制剂。在ATO存在的情况下，DNA（端粒）与端粒酶之间的结合能显著降低，但它们之间的接触仍具有最低的稳定性，符合变构抑制的要求。体外研究进一步支持了这一点，该研究表明ATO刺激HepG2细胞中ROS的产生并抑制端粒酶调节。对接研究证实ATO变构抑制端粒酶并使HepG2细胞经历正常的细胞衰老并触发端粒酶介导的细胞死亡。这些发现为ATO的抗癌特性提供了新的见解，这可能有助于肝癌的治疗。 补充信息：在线版本包含可在10.1038/s41598-025-32414-y获取的补充材料。
异源核酸（XNA）扩展的主链化学在合成生物学和纳米材料等新兴领域具有巨大潜力，但金属介导的XNA相互作用在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们结合圆二色光谱和质谱表明，XNA可以形成类似于其DNA对应物的Ag⁺介导的双链结构。发现具有一系列不同主链组成的XNA能够稳定具有光致发光特性的银纳米团簇，其光谱特性可根据各自的主链化学进行调整。还比较了DNA和XNA的银纳米团簇对核酸酶消化的抗性。这些结果表明，XNA主链化学为控制和扩展核酸稳定的银纳米团簇以及金属介导的DNA双链体的性质提供了一种超越核苷酸碱基序列的新工具。
引言：肿瘤诱导的骨软化症（TIO）是一种罕见的副肿瘤综合征，主要与磷酸尿性间叶肿瘤（PMT）相关。其特征为严重低磷血症、肌肉无力、骨矿化缺陷和骨折。TIO常表现为非特异性症状，且相关肿瘤通常较小，影像学检查难以发现，这使得诊断和定位都具有挑战性。TIO的标准治疗方法是完整切除肿瘤。 病例介绍：一名54岁绝经后女性，约10年前开始出现全身骨痛和下肢近端肌肉无力。尽管接受了各种治疗，她的肌肉骨骼状况仍逐渐恶化，两年前左股骨颈基底骨折使其病情更加复杂。她接受了多次骨科手术，但最终均未成功，导致她只能依赖轮椅。实验室检查显示持续低磷血症、碱性磷酸酶升高以及尿磷排泄增加。怀疑与TIO相关的肾性磷酸盐流失，遂进行了[镓]镓-奥曲肽正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），结果在T12椎体发现了一个生长抑素受体阳性病变。磁共振成像（MRI）证实T12椎体后缘有一肿块并硬膜外扩展，压迫硬膜囊。该肿块经手术切除，组织病理学证实为PMT。手术后，患者的生化指标和临床症状有显著改善。 讨论：诊断延迟和频繁误诊仍然是TIO治疗中的主要挑战。这个导致TIO的胸椎PMT病例凸显了这些肿瘤的罕见性和诊断复杂性。
在大多数社区获得性肺炎（CAP）患者中，应避免使用皮质类固醇，因为存在免疫抑制和高血糖等并发症。氢化可的松的研究表明，对于严重CAP且C反应蛋白（CRP）测量显示炎症程度高的患者，皮质类固醇可能有益。皮质类固醇治疗试验结果的差异表明研究人群存在异质性，未来需要在标准化人群中开展研究。科学证据表明，使用皮质类固醇可降低严重CAP住院患者的短期死亡率和机械通气需求。然而，这种方法不应推广至所有CAP患者。应根据CRP等生物标志物来指导用药，以确定最能获益的患者。皮质类固醇不应常规用于病毒性肺炎，低氧性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）肺炎除外，其获益已得到充分证实。
目的：关于吉西他滨单药用于卵巢癌（OC）治疗的真实世界数据有限。我们旨在研究吉西他滨单药治疗复发性OC的疗效。 方法：我们进行了一项回顾性研究，纳入接受吉西他滨单药治疗的复发性OC患者。排除接受吉西他滨联合其他药物治疗的患者。我们的主要结局是接受吉西他滨单药治疗患者的总生存期（OS）。 结果：共纳入18例患者。患者中位年龄为59岁（四分位间距49 - 63岁）。大多数患者（67%）东部肿瘤协作组体能状态评分为1。吉西他滨治疗前的中位治疗线数为4（四分位间距3 - 5）。吉西他滨治疗的中位持续时间为2个月（四分位间距1 - 4），中位OS为4个月（95%置信区间1 - 6）。1例患者在首次输注后出现治疗反应，治疗中断。4例患者（22%）在吉西他滨治疗后至少接受了1个额外疗程的治疗。在吉西他滨治疗期间，67%的患者住院，61%的患者在治疗30天内死亡。 结论：在经过大量预处理的复发性OC中，吉西他滨单药治疗的中位OS为4个月，部分患者甚至从后续疗程的治疗中获益。
神经支配在肿瘤进展中至关重要。然而，感觉神经元在三阴性乳腺癌（TNBC）生态系统中的作用仍未得到充分阐明。在此，我们解析出，感觉神经元作为TNBC生态系统中的主要神经元类型，通过刺激致密的细胞外基质来驱动免疫排斥性肿瘤微环境（TME）。机制上，TME中高浓度的神经生长因子（NGF）触发感觉神经元分泌神经肽降钙素基因相关肽（CGRP），从而激活癌症相关成纤维细胞（CAF）分泌胶原蛋白。具体而言，CGRP与其主要在CAF上表达的受体RAMP1（受体活性修饰蛋白1）结合，随后激活环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）信号通路，以增加胶原蛋白沉积。临床上，靶向感觉神经元可重塑紊乱的TME，并与TNBC中的抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法协同作用。总的来说，我们的研究结果揭示了感觉神经元与CAF之间的联系，这种联系阻碍了TNBC中的抗肿瘤免疫。因此，CGRP拮抗剂瑞美吉泮作为一种免疫增敏剂增强肿瘤免疫治疗具有临床转化潜力。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌，其特征是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2。目前的治疗方式，包括手术、化疗和放疗，通常联合使用，但临床获益极小，会导致复发和预后不良。最近，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已被证明在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得成功，但由于其无法浸润肿瘤微环境并被其灭活，在实体瘤中的治疗效果有限。巨噬细胞可以浸润实体瘤，当经过改造表达CAR时，即所谓的CAR巨噬细胞（CAR-M），已在临床前模型中显示出有前景的结果。鉴于对细胞进行复杂改造在扩大规模方面存在挑战，我们设计了一种基于多聚体的系统，用于对巨噬细胞进行编程，使其表达针对TNBC上程序性死亡配体-1（PD-L1）的CAR。腹腔注射多聚体可将巨噬细胞重编程为CAR-M，使其能够浸润肿瘤并吞噬PD-L1细胞，而瘤内注射STING激动剂可增强CD8 T细胞浸润，共同减轻肿瘤负担。因此，我们的方法为TNBC治疗提供了一种经济有效且可扩展的解决方案，在巨噬细胞改造方面具有特异性，并引发强大的抗肿瘤反应。
背景：激素受体（HR）阳性乳腺癌的新辅助治疗仍然有限，尤其是对于对新辅助化疗不敏感的肿瘤。本研究旨在比较新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂与传统新辅助化疗的疗效。 患者与方法：共纳入49例接受新辅助内分泌治疗加CDK4/6抑制剂的患者和210例接受新辅助化疗的患者。在每2 - 3个治疗周期进行磁共振成像以评估肿瘤反应。采用倾向评分匹配（PSM）来平衡基线特征。 结果：在PSM前后，内分泌治疗组的客观缓解率（ORR）与传统化疗组相当。匹配后，内分泌组的ORR为64.6%（95%CI，49.5 - 77.8），化疗组为56.3%（95%CI，41.2 - 70.5）（P = 0.532）。内分泌组中达到病理完全或接近完全缓解（米勒 - 佩恩分级4 - 5级）以及治疗后Ki67＜5%的患者比例更高，表明可能有长期获益。在2个周期化疗后最大肿瘤直径缩小≥30%的患者被认为对化疗敏感。在对化疗不太敏感的肿瘤患者中，新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂序贯治疗显著提高了ORR（61.8%对32.4%，P = 0.028），并与更大程度的Ki67降低和改善的米勒 - 佩恩分级相关。 结论：新辅助内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的一种有前景的替代治疗方法，尤其是对于化疗反应不佳的患者。
由F3编码的组织因子（TF）与因子VII（FVII）/活化因子VII（FVIIa）结合以启动血液凝固。由于标准临床检测方法不能直接测量内源性TF，人类F3变体对血液凝固的影响程度尚不清楚。我们试图确定具有最高等位基因频率的人类TF错义变体以及在预测会干扰凝血起始的位点出现的其他罕见变体的影响。具有最高等位基因频率的变体不影响凝血激活。相比之下，一些罕见的人类TF错义替换确实通过两种不同机制深刻影响了TF启动的血浆凝血时间以及FIX和FX的激活：通过阻止TF与FVIIa相互作用，或通过改变TF外位点以防止大分子而非酰胺分解底物的裂解。罕见的p.Gly196Arg变体杂合个体的基础FVIIa-抗凝血酶复合物和D-二聚体水平降低，但TF或FVII水平无重大差异。Gly196Arg在体外支持受损的FVII自激活。这些数据表明，F3中的罕见错义变体可损害FVII、FIX和FX的激活，并提示这些变体损害人类血液凝固的基础激活。
心肌梗死（MI）仍然是全球死亡的主要原因，目前的治疗方式在实现心肌组织完全再生方面能力有限。再生医学的进展引入了基于干细胞的方法，其中间充质干细胞（MSCs）因其多能分化潜能和良好的安全性而引起了科学界的广泛关注。然而，有证据表明，MSCs的主要治疗作用是通过其旁分泌生物活性因子，特别是外泌体来介导的。这些源自MSCs的外泌体（MSC-Exos）可以调节心脏修复的关键方面，例如通过传递miRNAs、蛋白质和脂质等遗传物质以及激活对心脏修复至关重要的分子途径来增强血管生成、防止细胞凋亡和减轻炎症。目前，许多研究以及临床前和临床试验都在研究MSC-Exos用于组织再生。本综述批判性地研究了MSC-Exos在心肌修复中的生物学特性和潜在机制，特别关注骨髓源性MSCs（BMMSCs）、脂肪源性MSCs（ADSCs）和人脐带MSCs（HUCMSCs）等细胞来源，并从多个角度评估它们的作用。此外，本综述强调了创新的递送方法，包括基于水凝胶的系统，旨在最大限度地提高治疗效果并加速转化潜力。支架技术和外泌体工程的整合有望将这种无细胞方法转化为有效的临床治疗方法，使MSC-Exos成为一种变革性策略，有可能显著改善心肌梗死的治疗结果。
帕金森病（PD）是全球增长最快的神经退行性疾病，然而由于缺乏可靠的生物标志物，其早期诊断仍然是一项重大挑战。新出现的证据表明，通过光学相干断层扫描血管造影（OCTA）可检测到的视网膜微血管改变，可能成为有前景的PD非侵入性生物标志物。然而，缺乏针对早期PD的确定性诊断测试凸显了对客观、非侵入性工具的迫切需求，以促进及时检测和干预。在这项回顾性研究中，从53名PD患者和39名健康对照中获取了OCTA图像。对浅表血管复合体（SVC）和深部血管复合体（DVC）进行分割，以提取22个定量特征，包括黄斑无血管区（FAZ）描述符和血管密度测量值。采用基于患者的交叉验证策略将数据集划分为训练集、验证集和独立测试集，确保来自同一个体的数据不会出现在多个子集中。为了降低维度并提高泛化能力，我们应用了一个组合特征选择框架，使用单变量特征选择、递归特征消除和随机森林特征重要性。然后训练并优化了多种机器学习算法，将性能最佳的分类器（XGBoost、随机森林和K近邻）集成到一个加权集成模型中。集成方法优于单个分类器，在独立保留测试集上的准确率为74.28%，灵敏度为90%，特异性为53.33%，曲线下面积（AUC）为0.75。特征分析表明，形态学描述符（形状因子、凸度、紧实度、圆度）和血管密度参数，包括血管面积密度（VAD）和血管骨架密度（VSD）对模型性能有很大贡献。开发了一个图形用户界面（PDAI - 帕金森病人工智能）以促进临床应用，实现交互式预处理、特征可视化和自动预测。我们的研究结果提供了一个有前景的非侵入性框架来支持PD分类和筛查，值得在更大规模的多中心队列中进一步验证。
OBJECTIVES: Doxorubicin (Dox) is a potent chemotherapeutic agent whose clinical use is limited by severe cardiotoxicity. The underlying molecular mechanisms remain incompletely understood. This study aimed to investigate the role of the phosphoglycerate mutase 1 (PGAM1)/voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) axis in early-stage Dox-induced cardiotoxicity, focusing on its impact on mitochondrial quality control (MQC), endoplasmic reticulum (ER) stress, and the subsequent activation of innate immune signaling. METHODS: We established a short-term cumulative Dox-induced cardiomyopathy model using wild-type and cardiomyocyte-specific PGAM1 knockout (PGAM1-CKO) mice. Cardiac function was assessed by echocardiography. In vitro experiments were performed on neonatal mouse cardiomyocytes (NMCMs) and HL-1 cells. Molecular techniques including Western blotting, immunofluorescence, co-immunoprecipitation, and quantitative PCR were used to dissect the signaling pathway. Key pathway components were validated using specific pharmacological inhibitors and activators. RESULTS: Dox treatment significantly upregulated PGAM1 expression in cardiomyocytes. PGAM1-CKO mice were protected from Dox-induced cardiac dysfunction, fibrosis, and inflammation. Mechanistically, Dox-induced PGAM1 promoted the pathological oligomerization of VDAC1. This PGAM1-VDAC1 interaction triggered the collapse of MQC and induced ER stress, leading to the leakage of mitochondrial DNA (mtDNA) into the cytosol. The released cytosolic mtDNA subsequently activated the cGAS-STING innate immune pathway, which we identified as a critical upstream driver of cardiomyocyte ferroptosis. Pharmacological induction of VDAC1 oligomerization or STING activation abolished the cardioprotective effects observed in PGAM1-CKO mice. CONCLUSION: Our findings reveal a novel PGAM1/VDAC1 signaling axis that triggers early Dox-induced cardiotoxicity. This axis disrupts mitochondrial homeostasis, leading to mtDNA release, which activates the cGAS-STING pathway and ultimately culminates in cardiomyocyte ferroptosis. Targeting the PGAM1/VDAC1 interaction presents a promising therapeutic strategy to mitigate Dox-induced cardiac injury.
PURPOSE: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains refractory to chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies because of its immunosuppressive microenvironment and a dense extracellular matrix deposited by cancer-associated fibroblasts (CAF), which impair CAR T-cell infiltration. To address these barriers, we previously developed a dual-targeting CAR-TEAM platform in which mesothelin-specific CAR T cells secrete a fibroblast activation protein (FAP)-targeting T-cell engager antibody molecule (TEAM) to simultaneously kill tumor cells and CAF. In this study, we leveraged mesothelin-targeting CAR T cells and tested rational drug combinations and optimal delivery strategies to enhance therapeutic efficacy and guide potential combinations that could be incorporated into a clinical study. EXPERIMENTAL DESIGN: Tumor mesothelin shedding by proteases and CAR T-cell dysfunction remain key obstacles to CAR T-cell efficacy. Using preclinical PDAC models, we tested mesothelin-targeting CAR T cells in combination with agents that increase tumor mesothelin expression, promote T-cell polarization and persistence, and support T-cell function. Furthermore, we compared intravenous versus intraperitoneal delivery routes to treat peritoneal metastases. RESULTS: We demonstrated that ibrutinib enhanced CAR T-cell expansion, Th1 skewing, and antitumor activity in PDAC. PD-1 blockade synergistically improved CAR T-cell antitumor function in a patient-derived PDAC xenograft and intraperitoneal delivery proved superior against peritoneal disease. Conversely, although an ADAM-10/-17 inhibitor prevented mesothelin shedding and improved tumor killing in vitro, it did not enhance efficacy in vivo. CONCLUSIONS: These findings identify clinically actionable strategies to optimize CAR T-cell therapy against PDAC. A phase I clinical trial testing meso-FAP CAR-TEAM T cells, alone or in combination with ibrutinib or PD-1 blockade, is in development.
超分辨率显微镜与基因标记方法相结合，能够对细胞中的单个蛋白质进行成像。然而，由于使用空间位阻较大的抗体进行标记，在原代细胞上可视化内源性蛋白质仍然具有挑战性。在此，我们展示了免疫标记条件和抗体交联如何利用单分子定位显微镜影响细胞上膜受体化学计量的定量和鉴定。我们开发了一种优化的免疫标记和分析方案，并通过解析Jurkat T细胞上内源性CD45、CD69和CD38的分子组织来证明该方法的性能。为了证明该方法在免疫治疗应用中的有用性，我们研究了原代多发性骨髓瘤细胞与治疗性单克隆抗体达雷妥尤单抗和isatuximab以及一种多克隆抗CD38抗体的相互作用。我们的方法可能为改进治疗性抗体的个性化诊断和治疗奠定基础。
癌细胞会经历代谢重编程以满足快速增殖、存活和化疗耐药性的需求。针对癌症特异性代谢弱点提供了一种引人注目的治疗干预策略。由于瓦伯格效应和独特的肿瘤微环境，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞对葡萄糖有很高的需求以维持其能量代谢。在此，我们鉴定出一种由RAB8A依赖性囊泡运输介导的、控制葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）细胞表面丰度的新型调控机制。RAB8A是RAS癌基因家族的成员，可增强GLUT1的膜定位，从而增加PDAC细胞对葡萄糖的摄取。从机制上来说，我们证明泛素特异性肽酶20（USP20）通过从其无活性形式中选择性去除K48连接的多聚泛素链来负向调节RAB8A的激活。体外和体内功能试验验证了USP20-RAB8A信号轴的肿瘤抑制作用。此外，使用源自KPC（Kras；Trp53 R172H；Pdx1-Cre）小鼠的原发性PDAC细胞，我们表明Rab8a和Glut1的双重敲低显著减弱了由致癌性Kras和Trp53缺失驱动的肿瘤促进作用。总体而言，我们的研究结果表明USP20-RAB8A-GLUT1轴调节PDAC中的葡萄糖摄取和代谢重编程，从而抑制肿瘤生长和转移。靶向该信号轴为胰腺癌的代谢治疗提供了新的见解。
单细胞技术和深度测序的进步扩大了可用于抗体发现的B细胞库。然而，从众多序列中选择亲和力最高的抗体仍然具有挑战性，这反映出我们对维持亲和力成熟的机制和相关分子标记的理解还不完整。在此，我们生成了小鼠免疫后抗原特异性B细胞的数据集，并重新分析了公开数据，以识别“高特征”（HS），这是一种预测高亲和力抗体的转录组特征。HS是通过整合抗体序列、基因表达和表达抗体的亲和力测量，通过差异表达分析和机器学习得出的。HS能够在从头免疫实验中无需事先进行序列分析就能选择亚纳摩尔亲和力的抗体。表达HS的B细胞产生高亲和力抗体的可能性是随机挑选细胞的3倍。HS在来自COVID患者的两个人类外周血单核细胞数据集上得到了验证，从而实现了高亲和力抗体的富集选择，突出了其在跨物种抗体发现方面的潜力。本文透明的同行评审过程记录包含在补充信息中。
目的：系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有复杂遗传结构和免疫细胞参与的多因素自身免疫性疾病。虽然全基因组关联研究（GWAS）已经确定了众多风险位点，但大多数是非编码的，这使得确定因果效应基因[具有表达数量性状位点（eQTL）的基因]和治疗靶点具有挑战性。 方法：我们将来自14种人类免疫细胞类型的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）数据与孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析相结合，以确定与SLE有因果关系的效应基因。我们应用全表型组关联研究（PheWAS）来评估候选效应基因的潜在脱靶效应，并使用药物银行来确定针对这些效应基因的现有药物。 结果：MR分析确定了62个在不同免疫细胞类型中对SLE有显著因果效应的效应基因。共定位分析确定了8个效应基因，有强有力的证据表明它们与SLE存在共同的遗传调控（PP.H4>80%），包括BLK（B淋巴细胞酪氨酸激酶）、RNF145（指环蛋白145）、FAM167A（序列相似性家族167成员A）和VRK3（痘苗相关激酶3）。PheWAS分析显示，大多数候选效应基因与非免疫性状的显著关联较少，表明不良反应风险较低。值得注意的是，BLK是 fostamatinib 和 zanubrutinib 的已知靶点，尽管其表达增加具有保护作用，但这突出了在SLE中抑制该靶点的潜在风险。 结论：本研究证明了整合sc-eQTL、MR和共定位分析以确定SLE中免疫细胞特异性因果效应基因的实用性。这些发现为疾病机制提供了新的见解，并突出了有前景的、低风险的治疗靶点，以用于精准药物开发。
在快速城市化和气候变化的背景下，长江三角洲地区（YRD）热浪的频率和多样性不断增加，但其潜在的边界层过程仍未得到充分理解。本研究利用186个气象站的观测数据和2002 - 2022年的再分析数据，研究了长江三角洲地区三种热浪类型的边界层能量收支。仅白天的热浪表现出云量减少（-37%），增强了短波辐射（+201 W/m），而有效的夜间冷却限制了夜间变暖。仅夜间的事件特点是云量增加（+6%）和湿度增加，增加了长波辐射并抑制了冷却，稻田比森林更有效地缓冲了白天的极端温度。复合型热浪结合了两种机制——增强白天太阳加热和抑制夜间冷却——产生了最强烈的温度异常（>10°C），集中在沿海城市地区。增强的热湍流在白天和复合型事件期间加深了边界层，而在下沉作用下机械湍流减弱。这些发现阐明了热浪边界层过程，并支持了针对特定区域的气候适应策略。
磷酸三（1,3-二氯-2-丙基）酯（TDCPP）是一种普遍存在的环境污染物，与帕金森病（PD）风险增加有关，但其潜在分子机制仍知之甚少。为了系统地阐明这些机制，我们采用了计算与实验相结合的方法。网络毒理学和分子对接最初将内皮PAS结构域蛋白1（EPAS1）确定为TDCPP的高优先级靶点，预测其具有最强的结合亲和力（-8.3千卡/摩尔）。这一预测通过体内实验得到了严格验证。将C57BL/6J小鼠亚慢性暴露于TDCPP（0、0.03、0.3、3、30和300毫克/千克/天，持续30天）会导致剂量依赖性运动缺陷，包括运动活动减少、杆测试中协调性受损以及焦虑样行为。病理分析显示黑质中酪氨酸羟化酶阳性（TH）多巴胺能神经元大量丢失（高剂量组近50%），TH蛋白水平显著降低。至关重要的是，TDCPP暴露始终上调中脑中EPAS1蛋白的表达。最后，100纳秒的分子动力学模拟证实了TDCPP-EPAS1复合物的稳定性，展示了一个刚性结合口袋，并确定Cys339为关键相互作用残基（接触分数为96%）。我们的研究表明，TDCPP可能通过一种涉及直接靶向和上调神经血管单元内EPAS1的机制，促进PD样运动功能障碍和多巴胺能神经变性。这些发现提供了将这种常见环境污染物与PD发病机制联系起来的新颖、多层次证据。
