由于大环内酯类耐药肺炎支原体（MRMP）与严重疾病相关，其在亚洲的发病率不断上升成为一个重大的公共卫生问题。然而，伊朗在这一主题上可获得的可靠数据有限。为填补这一空白，我们在德黑兰开展了一项针对MRMP的抗菌药物敏感性和基因型分布的研究。按照美国临床和实验室标准协会（CLSI）M43 - A指南，我们使用阿奇霉素、红霉素、克林霉素和左氧氟沙星四种抗菌药物评估了来自门诊诊所的54株肺炎支原体分离株的生长抑制情况。此外，对20株随机选择的MRMP分离株进行了多位点序列分型（MLST）。我们的研究结果显示，对红霉素（85.1%）和阿奇霉素（85.1%）的耐药率高得惊人，而对克林霉素的耐药率（9.25%）则显著较低。值得注意的是，所有分离株对左氧氟沙星均敏感。克隆复合体分析确定CC1为主要复合体（占分离株的65%），其中ST3（50%）和ST14（15%）是最常见的序列类型。本研究为伊朗肺炎支原体的抗菌药物耐药性和分子流行病学提供了新的见解。MRMP分离株的高比例凸显了持续监测肺炎支原体感染以及进行抗菌药物管理的迫切需求。
自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫常常同时出现，但用于分层癫痫发作风险和预测耐药性的临床可操作标志物仍然有限。我们使用受试者工作特征（ROC）方法评估了血浆γ-氨基丁酸（GABA）以及氯化物协同转运蛋白KCC2和NKCC1单独及联合使用时，是否能为ASD状态和严重程度提供判别信号。46名患有ASD的男性和26名年龄匹配的神经典型对照者接受了儿童自闭症评定量表和社会反应量表的表型分析。通过酶联免疫吸附测定法对血浆GABA、KCC2和NKCC1进行定量。应用了非参数检验、逻辑回归和联合ROC分析。与对照组相比，ASD患者的GABA水平降低（0.06±0.04 vs. 0.12±0.05 ng/mL）、KCC2水平降低（1.19±1.01 vs. 4.92±3.27 ng/mL）、NKCC1水平降低（8.07±7.08 vs. 10.96±6.72 ng/mL）（所有p≤0.035），同时KCC2/NKCC1比值较低（0.193±0.172 vs. 0.525±0.365；p = 0.001）。在对照组中，KCC2和NKCC1呈正相关（R = 0.634；p = 0.001），而在重度ASD患者中，GABA与KCC2呈负相关（R = -0.638；p = 0.004），这与氯化物稳态和GABA能信号传导改变一致。总体而言，KCC2的判别能力最强（曲线下面积[AUC]=0.931），在重度ASD中判别能力也最强（AUC = 0.987）；GABA显示出良好的判别能力（AUC = 0.827），而NKCC1的判别能力一般（AUC = 0.664）。标志物组合改善了分类效果：KCC2 + GABA总体AUC = 0.939，在轻度至中度ASD中AUC = 0.922，而GABA + NKCC1在重度ASD中AUC = 0.885。逻辑模型在各分层中的优势比均<1，与ASD中观察到的降低情况一致。这些数据表明，对指示神经元氯化物转运和抑制的外周指标进行联合ROC分析可为ASD分层提供有力的判别信号，并可能为未来基于机制的癫痫易感性和耐药性研究提供参考。
Geroscience research benefits from interdisciplinary approaches, team science, and collaborations, which collectively facilitate the discovery of aging mechanisms and their translation into tangible, clinical interventions. Since its inception in 2019, the Midwest Aging Consortium (MAC) has provided an engaging platform for aging researchers in the United States' Midwest to connect, collaborate, and exchange ideas. The Sixth Annual Research Symposium of the MAC held at the Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, in April 2025 highlighted the continued impact of the MAC in bringing together aging researchers, including many trainees and early career investigators, into a collaborative environment. This record-setting event featured interdisciplinary research on key aging mechanisms, including lipid metabolism, mitochondrial dysfunction, stress response, cellular senescence, and immune adaptations across organ systems. New therapeutic concepts and clinical trial approaches were presented. Cutting-edge methodologies including single-cell and spatial transcriptomics, metabolomics, and organoid cultures, to dissect aging process in tissue-specific and systemic contexts also were presented. Overall, the MAC symposium underscored the translational potential of geroscience and reinforced the MAC's mission to accelerate aging research through regional collaborations and innovation.
电子病历（EMR）对现代医疗保健至关重要。然而，传统的关系数据库无法满足在受监管环境中对完整性、可审计性和合规性日益增长的期望。本文提出了一种混合区块链迁移框架，该框架将基于传统MySQL的EMR系统（OpenMRS）与许可区块链网络（Hyperledger Fabric）集成。敏感数据字段被选择性地镜像到区块链，确保日志可防篡改，同时在日常操作中保留SQL的高性能。使用Java Spring Boot实现的中间件层监控EMR中的变化，并近乎实时地将加密哈希和元数据提交到区块链。我们使用受控基准对混合系统与独立MySQL和全区块链实现进行评估，分析延迟、吞吐量、资源利用率和可审计性。结果表明，混合架构保持了近乎原生的响应能力（中位数为2.1毫秒，纯MySQL为1.6毫秒，Fabric为60.5毫秒），每秒可处理480笔交易（TPS），同时仅产生适度的开销（占用i7-9750H CPU的47%，1.15 GB内存），并增强了数据完整性以及对阿曼《个人数据保护法》（PDPL）等法规的合规性。该框架可扩展到多机构部署，并支持监管一致性，使其成为临床环境中采用区块链的可行途径。
优化珊瑚早期生命阶段，尤其是幼体附着，仍然是珊瑚水产养殖面临的一项挑战。附着通常依赖于生物预处理基质，如壳状珊瑚藻（CCA）或微生物膜，而这些基质难以扩大规模进行大规模生产。为克服这一瓶颈，我们评估了能够对幼体附着进行空间控制的化学和物理替代方法。针对已知和潜在的化学诱导剂，包括神经递质和神经肽，测试了14种珊瑚物种的幼体反应。接下来，我们研究了一组已知化学诱导剂和微观地形对引导幼体附着的效果。神经肽Hym-248最为有效，能诱导7种鹿角珊瑚属物种附着。将可溶性诱导剂（CCA提取物和Hym-248）嵌入陶瓷立方体中的琼脂水凝胶中，成功诱导并引导了肯氏鹿角珊瑚的附着。同样，带有和不带有微观地形孔隙的CCA预处理陶瓷突起在突起上或其附近实现了>99%的附着。这些发现表明，固定化化学信号可以在未预处理的基质上精确地定位幼体附着，并且仅对小的、离散的3D打印特征进行预处理与对整个瓷砖进行预处理一样有效。这种方法大大减少了水族箱空间和资源需求，为提高珊瑚礁修复中有性繁殖珊瑚水产养殖的效率提供了一条可扩展、经济高效的途径。
本研究探讨了从脑电图（EEG）信号中提取的非线性特征对于促进对沟通能力有限的意识障碍（DOC）患者进行评估的价值。我们使用了一个包含104名参与者的数据集，其中56名处于植物状态（VS）/无反应觉醒综合征（UWS），48名处于最低意识状态（MCS）。对于每位参与者，我们在两种实验范式下，即静息状态和偏好音乐刺激下，使用滑动窗口方法从EEG时间序列数据中计算通道级近似熵（ApEn）。然后对这些非线性测量值进行空间插值以生成地形图。静息状态和偏好音乐刺激数据均使用相同的卷积神经网络（CNN）架构处理为持续1秒的时段。将CNN的分类性能和有效性与支持向量机（SVM）和广义回归神经网络（GRNN）模型进行比较。DOC患者在静息状态和偏好音乐刺激下的ApEn与昏迷恢复量表修订版得分相关，显示出不同的区域反应。值得注意的是，CNNs具有积极的诊断性能，准确率为90.00%，曲线下面积（AUC）为0.902。在区分VS/UWS和MCS状态方面，CNN比SVM和GRNN表现更好。本研究提供了一种方便且准确的方法，在静息状态和偏好音乐刺激下利用ApEn特征，通过深度学习检测VS/UWS和MCS患者的意识。
母乳喂养对儿童发育和母亲健康有益，这一点已得到广泛认可。然而，在幼儿过渡阶段，母乳喂养行为往往会减少，尤其是当孩子进入幼儿教育和照料（ECEC）服务机构时。研究大多集中在医疗保健环境，而教育领域在维持或阻碍母乳喂养延续方面的潜力相对较少受到探索。这项横断面研究考察了母亲对母乳喂养价值的信念与ECEC环境中与母乳喂养延续相关的个人、关系和环境因素之间的关联。研究还纳入了教育工作者的观点，并将母乳喂养行为置于更广泛的父母民族理论框架内。 该研究是一项试点家长参与倡议的一部分，涉及意大利北部的17个儿童保育中心，旨在促进ECEC服务机构围绕母乳喂养的对话和支持性做法。在解释与组织氛围和教育工作者观点相关的研究结果时，会考虑到这一背景。参与者包括490名在ECEC服务机构注册儿童的母亲和118名教育工作者。母亲们完成了问卷调查，评估母乳喂养信念和经历、同睡习惯、感知到的社会支持以及父母民族理论（独立与相互依赖）。教育工作者报告了他们在儿童保育环境中支持母乳喂养的经历。分析包括描述性统计、方差分析、卡方检验和二元逻辑回归，以考察与母乳喂养延续相关的因素。 母亲们强烈认可母乳喂养对发育的益处，并表示更认同强调相互依赖和身体亲近的育儿做法。在儿童保育环境中持续母乳喂养与以相互依赖为导向的民族理论、孩子年龄较小以及更高频率的同睡习惯相关。教育工作者报告了对儿童保育中母乳喂养的普遍积极看法，强调其对儿童情感安全感和母亲平静情绪的贡献，以及对教育组织的影响可忽略不计。 ECEC服务机构在家庭之外维持母乳喂养方面发挥着关键作用。欢迎母乳喂养的关系性做法和组织氛围可以促进持续照料、加强家长参与并促进儿童福祉。
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其特征是黑质（SN）中多巴胺能神经元的渐进性丧失以及α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集。PD具有慢性炎症性疾病的特征，对周围器官和中枢神经系统（CNS）有显著影响。临床症状包括运动症状，如僵硬、运动迟缓、震颤，以及非运动症状，如心理和认知问题。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，具有高度异质性，在与PD相关的神经元变性和炎症中起关键作用。在PD中，小胶质细胞发挥双重作用：通过吞噬和清除α-syn聚集体维持PD内环境稳定，同时由于聚集体过载而功能失调。这种功能失调促使它们转变为促炎表型，加剧神经毒性。最近，单细胞转录组学等技术进步揭示了PD中小胶质细胞的多种功能和不断变化的表型谱系，为其机制提供了新的见解。本综述系统地描述了小胶质细胞的生物学特性及其在PD神经变性中的功能、空间、遗传和性别相关差异。它总结了针对小胶质细胞的新干预和治疗策略，强调了临床前研究和临床试验中的最新进展和挑战，并为开发专注于调节小胶质细胞功能的PD精准疗法提供指导。
未标记：到目前为止，肝癌尚未通过化疗、放射治疗或其他辅助药物成功治疗。据报道，三氧化二砷（ATO）会导致细胞内活性氧（ROS）的产生，这增加了其可能导致肝癌细胞中端粒酶抑制和端粒功能障碍的可能性。端粒长度异常通过促进基因组不稳定增加致癌风险，进而导致染色体异常，因此端粒长度可作为癌症风险的生物标志物。在不同时间间隔，对人对照肝细胞系（Wrl-68处理细胞）和肝癌细胞系（HepG2）测试了ATO的抗癌效果。在体外评估细胞活力和细胞毒性，使用伤口愈合、DCFDA和膜联蛋白V/PI测试评估ROS介导的细胞凋亡，并且使用免疫印迹、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、端粒重复扩增法（Trap）分析、电泳迁移率变动分析（EMSA）以及计算机模拟研究来评估端粒酶的表达、活性和结合相互作用。如分子和分子动力学（MD）模拟研究所显示，ATO可能作为端粒酶的潜在抑制剂。在ATO存在的情况下，DNA（端粒）与端粒酶之间的结合能显著降低，但它们之间的接触仍具有最低的稳定性，符合变构抑制的要求。体外研究进一步支持了这一点，该研究表明ATO刺激HepG2细胞中ROS的产生并抑制端粒酶调节。对接研究证实ATO变构抑制端粒酶并使HepG2细胞经历正常的细胞衰老并触发端粒酶介导的细胞死亡。这些发现为ATO的抗癌特性提供了新的见解，这可能有助于肝癌的治疗。 补充信息：在线版本包含可在10.1038/s41598-025-32414-y获取的补充材料。
异源核酸（XNA）扩展的主链化学在合成生物学和纳米材料等新兴领域具有巨大潜力，但金属介导的XNA相互作用在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们结合圆二色光谱和质谱表明，XNA可以形成类似于其DNA对应物的Ag⁺介导的双链结构。发现具有一系列不同主链组成的XNA能够稳定具有光致发光特性的银纳米团簇，其光谱特性可根据各自的主链化学进行调整。还比较了DNA和XNA的银纳米团簇对核酸酶消化的抗性。这些结果表明，XNA主链化学为控制和扩展核酸稳定的银纳米团簇以及金属介导的DNA双链体的性质提供了一种超越核苷酸碱基序列的新工具。
引言：肿瘤诱导的骨软化症（TIO）是一种罕见的副肿瘤综合征，主要与磷酸尿性间叶肿瘤（PMT）相关。其特征为严重低磷血症、肌肉无力、骨矿化缺陷和骨折。TIO常表现为非特异性症状，且相关肿瘤通常较小，影像学检查难以发现，这使得诊断和定位都具有挑战性。TIO的标准治疗方法是完整切除肿瘤。 病例介绍：一名54岁绝经后女性，约10年前开始出现全身骨痛和下肢近端肌肉无力。尽管接受了各种治疗，她的肌肉骨骼状况仍逐渐恶化，两年前左股骨颈基底骨折使其病情更加复杂。她接受了多次骨科手术，但最终均未成功，导致她只能依赖轮椅。实验室检查显示持续低磷血症、碱性磷酸酶升高以及尿磷排泄增加。怀疑与TIO相关的肾性磷酸盐流失，遂进行了[镓]镓-奥曲肽正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），结果在T12椎体发现了一个生长抑素受体阳性病变。磁共振成像（MRI）证实T12椎体后缘有一肿块并硬膜外扩展，压迫硬膜囊。该肿块经手术切除，组织病理学证实为PMT。手术后，患者的生化指标和临床症状有显著改善。 讨论：诊断延迟和频繁误诊仍然是TIO治疗中的主要挑战。这个导致TIO的胸椎PMT病例凸显了这些肿瘤的罕见性和诊断复杂性。
在大多数社区获得性肺炎（CAP）患者中，应避免使用皮质类固醇，因为存在免疫抑制和高血糖等并发症。氢化可的松的研究表明，对于严重CAP且C反应蛋白（CRP）测量显示炎症程度高的患者，皮质类固醇可能有益。皮质类固醇治疗试验结果的差异表明研究人群存在异质性，未来需要在标准化人群中开展研究。科学证据表明，使用皮质类固醇可降低严重CAP住院患者的短期死亡率和机械通气需求。然而，这种方法不应推广至所有CAP患者。应根据CRP等生物标志物来指导用药，以确定最能获益的患者。皮质类固醇不应常规用于病毒性肺炎，低氧性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）肺炎除外，其获益已得到充分证实。
目的：关于吉西他滨单药用于卵巢癌（OC）治疗的真实世界数据有限。我们旨在研究吉西他滨单药治疗复发性OC的疗效。 方法：我们进行了一项回顾性研究，纳入接受吉西他滨单药治疗的复发性OC患者。排除接受吉西他滨联合其他药物治疗的患者。我们的主要结局是接受吉西他滨单药治疗患者的总生存期（OS）。 结果：共纳入18例患者。患者中位年龄为59岁（四分位间距49 - 63岁）。大多数患者（67%）东部肿瘤协作组体能状态评分为1。吉西他滨治疗前的中位治疗线数为4（四分位间距3 - 5）。吉西他滨治疗的中位持续时间为2个月（四分位间距1 - 4），中位OS为4个月（95%置信区间1 - 6）。1例患者在首次输注后出现治疗反应，治疗中断。4例患者（22%）在吉西他滨治疗后至少接受了1个额外疗程的治疗。在吉西他滨治疗期间，67%的患者住院，61%的患者在治疗30天内死亡。 结论：在经过大量预处理的复发性OC中，吉西他滨单药治疗的中位OS为4个月，部分患者甚至从后续疗程的治疗中获益。
神经支配在肿瘤进展中至关重要。然而，感觉神经元在三阴性乳腺癌（TNBC）生态系统中的作用仍未得到充分阐明。在此，我们解析出，感觉神经元作为TNBC生态系统中的主要神经元类型，通过刺激致密的细胞外基质来驱动免疫排斥性肿瘤微环境（TME）。机制上，TME中高浓度的神经生长因子（NGF）触发感觉神经元分泌神经肽降钙素基因相关肽（CGRP），从而激活癌症相关成纤维细胞（CAF）分泌胶原蛋白。具体而言，CGRP与其主要在CAF上表达的受体RAMP1（受体活性修饰蛋白1）结合，随后激活环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）信号通路，以增加胶原蛋白沉积。临床上，靶向感觉神经元可重塑紊乱的TME，并与TNBC中的抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法协同作用。总的来说，我们的研究结果揭示了感觉神经元与CAF之间的联系，这种联系阻碍了TNBC中的抗肿瘤免疫。因此，CGRP拮抗剂瑞美吉泮作为一种免疫增敏剂增强肿瘤免疫治疗具有临床转化潜力。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌，其特征是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2。目前的治疗方式，包括手术、化疗和放疗，通常联合使用，但临床获益极小，会导致复发和预后不良。最近，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已被证明在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得成功，但由于其无法浸润肿瘤微环境并被其灭活，在实体瘤中的治疗效果有限。巨噬细胞可以浸润实体瘤，当经过改造表达CAR时，即所谓的CAR巨噬细胞（CAR-M），已在临床前模型中显示出有前景的结果。鉴于对细胞进行复杂改造在扩大规模方面存在挑战，我们设计了一种基于多聚体的系统，用于对巨噬细胞进行编程，使其表达针对TNBC上程序性死亡配体-1（PD-L1）的CAR。腹腔注射多聚体可将巨噬细胞重编程为CAR-M，使其能够浸润肿瘤并吞噬PD-L1细胞，而瘤内注射STING激动剂可增强CD8 T细胞浸润，共同减轻肿瘤负担。因此，我们的方法为TNBC治疗提供了一种经济有效且可扩展的解决方案，在巨噬细胞改造方面具有特异性，并引发强大的抗肿瘤反应。
背景：激素受体（HR）阳性乳腺癌的新辅助治疗仍然有限，尤其是对于对新辅助化疗不敏感的肿瘤。本研究旨在比较新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂与传统新辅助化疗的疗效。 患者与方法：共纳入49例接受新辅助内分泌治疗加CDK4/6抑制剂的患者和210例接受新辅助化疗的患者。在每2 - 3个治疗周期进行磁共振成像以评估肿瘤反应。采用倾向评分匹配（PSM）来平衡基线特征。 结果：在PSM前后，内分泌治疗组的客观缓解率（ORR）与传统化疗组相当。匹配后，内分泌组的ORR为64.6%（95%CI，49.5 - 77.8），化疗组为56.3%（95%CI，41.2 - 70.5）（P = 0.532）。内分泌组中达到病理完全或接近完全缓解（米勒 - 佩恩分级4 - 5级）以及治疗后Ki67＜5%的患者比例更高，表明可能有长期获益。在2个周期化疗后最大肿瘤直径缩小≥30%的患者被认为对化疗敏感。在对化疗不太敏感的肿瘤患者中，新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂序贯治疗显著提高了ORR（61.8%对32.4%，P = 0.028），并与更大程度的Ki67降低和改善的米勒 - 佩恩分级相关。 结论：新辅助内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的一种有前景的替代治疗方法，尤其是对于化疗反应不佳的患者。
由F3编码的组织因子（TF）与因子VII（FVII）/活化因子VII（FVIIa）结合以启动血液凝固。由于标准临床检测方法不能直接测量内源性TF，人类F3变体对血液凝固的影响程度尚不清楚。我们试图确定具有最高等位基因频率的人类TF错义变体以及在预测会干扰凝血起始的位点出现的其他罕见变体的影响。具有最高等位基因频率的变体不影响凝血激活。相比之下，一些罕见的人类TF错义替换确实通过两种不同机制深刻影响了TF启动的血浆凝血时间以及FIX和FX的激活：通过阻止TF与FVIIa相互作用，或通过改变TF外位点以防止大分子而非酰胺分解底物的裂解。罕见的p.Gly196Arg变体杂合个体的基础FVIIa-抗凝血酶复合物和D-二聚体水平降低，但TF或FVII水平无重大差异。Gly196Arg在体外支持受损的FVII自激活。这些数据表明，F3中的罕见错义变体可损害FVII、FIX和FX的激活，并提示这些变体损害人类血液凝固的基础激活。
心肌梗死（MI）仍然是全球死亡的主要原因，目前的治疗方式在实现心肌组织完全再生方面能力有限。再生医学的进展引入了基于干细胞的方法，其中间充质干细胞（MSCs）因其多能分化潜能和良好的安全性而引起了科学界的广泛关注。然而，有证据表明，MSCs的主要治疗作用是通过其旁分泌生物活性因子，特别是外泌体来介导的。这些源自MSCs的外泌体（MSC-Exos）可以调节心脏修复的关键方面，例如通过传递miRNAs、蛋白质和脂质等遗传物质以及激活对心脏修复至关重要的分子途径来增强血管生成、防止细胞凋亡和减轻炎症。目前，许多研究以及临床前和临床试验都在研究MSC-Exos用于组织再生。本综述批判性地研究了MSC-Exos在心肌修复中的生物学特性和潜在机制，特别关注骨髓源性MSCs（BMMSCs）、脂肪源性MSCs（ADSCs）和人脐带MSCs（HUCMSCs）等细胞来源，并从多个角度评估它们的作用。此外，本综述强调了创新的递送方法，包括基于水凝胶的系统，旨在最大限度地提高治疗效果并加速转化潜力。支架技术和外泌体工程的整合有望将这种无细胞方法转化为有效的临床治疗方法，使MSC-Exos成为一种变革性策略，有可能显著改善心肌梗死的治疗结果。
Condensins are key regulators of chromosome architecture and have emerging functions in DNA repair that are understudied. Here, we show that combined depletion of Condensin I and II in cell lines of normal and tumor origin selectively impairs DNA double-strand break (DSB) repair and the checkpoint response (DDR) specifically in the G2 phase of the cell cycle, with no detectable effects in G1 or S phase. Condensin knockdown increased cellular radiosensitivity and delayed in G2-phase, but not in asynchronous cells, the resolution of γH2AX and 53BP1 foci, indicating G2-specific defects in DSB repair. Mechanistically, condensin loss suppressed DNA end-resection and resection-dependent repair pathways, including homologous recombination (HR), single-strand annealing (SSA), and alternative end-joining (alt-EJ), but failed to significantly alter classical non-homologous end-joining (c-NHEJ). Reduced RAD51 and RPA70 foci formation in G2 confirmed inhibition of HR and DNA end resection. The G2 checkpoint was also compromised. Cytogenetic analysis revealed inhibition of chromosome break repair and visible chromatin decondensation, suggesting that condensins function to maintain an appropriate chromatin state for efficient DSB repair in G2-phase. These results identify for the first time condensins as G2 phase-specific regulators of genome stability by fine-tuning HR and other resection-dependent DSB repair pathways.
Colorectal cancer (CRC) remains a significant global health concern and is among the leading causes of cancer-related mortality. The disease often progresses to more advanced and treatment-resistant stages. By 2040, the incidence of CRC is projected to increase substantially worldwide, particularly in low- and middle-income countries. Despite the availability of various treatment modalities, CRC incidence remains elevated. Extracellular vesicles (EVs), including exosomes, microvesicles, and apoptotic bodies, represent a novel approach for CRC therapy and diagnosis. EVs possess distinct biological characteristics and exhibit both immunosuppressive and immunostimulatory properties within the tumour microenvironment. Tumour-derived EVs facilitate CRC progression and metastasis by transferring oncogenic proteins and microRNAs that promote epithelial-mesenchymal transition and alter recipient cell behaviour. Conversely, immune-derived EVs produced by dendritic cells, natural killer cells, T lymphocytes, B lymphocytes, and macrophages enhance anti-tumour immune responses and contribute to the elimination of cancer cells. Due to their stable encapsulation of nucleic acids, proteins, and lipids, EVs serve as highly sensitive and specific biomarkers for CRC diagnosis, prognosis, and therapeutic monitoring. Additionally, EVs have demonstrated both abscopal and bystander effects, highlighting their capacity to induce systemic antitumor responses. Recent advances in EV engineering, together with emerging technologies such as artificial intelligence, CRISPR/Cas9 genome editing, and chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, present new opportunities to optimise EV-based interventions and broaden their translational applications. Nevertheless, substantial challenges persist, including EV heterogeneity, technical barriers in isolation and characterisation, and limited understanding of their functional diversity. Addressing these limitations, particularly in the development of EV-based vaccines, enhancement of immunostimulatory properties, and further integration of artificial intelligence, will be essential for realising the full clinical potential of EVs in colorectal cancer management.
帕金森病（PD）是全球增长最快的神经退行性疾病，然而由于缺乏可靠的生物标志物，其早期诊断仍然是一项重大挑战。新出现的证据表明，通过光学相干断层扫描血管造影（OCTA）可检测到的视网膜微血管改变，可能成为有前景的PD非侵入性生物标志物。然而，缺乏针对早期PD的确定性诊断测试凸显了对客观、非侵入性工具的迫切需求，以促进及时检测和干预。在这项回顾性研究中，从53名PD患者和39名健康对照中获取了OCTA图像。对浅表血管复合体（SVC）和深部血管复合体（DVC）进行分割，以提取22个定量特征，包括黄斑无血管区（FAZ）描述符和血管密度测量值。采用基于患者的交叉验证策略将数据集划分为训练集、验证集和独立测试集，确保来自同一个体的数据不会出现在多个子集中。为了降低维度并提高泛化能力，我们应用了一个组合特征选择框架，使用单变量特征选择、递归特征消除和随机森林特征重要性。然后训练并优化了多种机器学习算法，将性能最佳的分类器（XGBoost、随机森林和K近邻）集成到一个加权集成模型中。集成方法优于单个分类器，在独立保留测试集上的准确率为74.28%，灵敏度为90%，特异性为53.33%，曲线下面积（AUC）为0.75。特征分析表明，形态学描述符（形状因子、凸度、紧实度、圆度）和血管密度参数，包括血管面积密度（VAD）和血管骨架密度（VSD）对模型性能有很大贡献。开发了一个图形用户界面（PDAI - 帕金森病人工智能）以促进临床应用，实现交互式预处理、特征可视化和自动预测。我们的研究结果提供了一个有前景的非侵入性框架来支持PD分类和筛查，值得在更大规模的多中心队列中进一步验证。
OBJECTIVES: Doxorubicin (Dox) is a potent chemotherapeutic agent whose clinical use is limited by severe cardiotoxicity. The underlying molecular mechanisms remain incompletely understood. This study aimed to investigate the role of the phosphoglycerate mutase 1 (PGAM1)/voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) axis in early-stage Dox-induced cardiotoxicity, focusing on its impact on mitochondrial quality control (MQC), endoplasmic reticulum (ER) stress, and the subsequent activation of innate immune signaling. METHODS: We established a short-term cumulative Dox-induced cardiomyopathy model using wild-type and cardiomyocyte-specific PGAM1 knockout (PGAM1-CKO) mice. Cardiac function was assessed by echocardiography. In vitro experiments were performed on neonatal mouse cardiomyocytes (NMCMs) and HL-1 cells. Molecular techniques including Western blotting, immunofluorescence, co-immunoprecipitation, and quantitative PCR were used to dissect the signaling pathway. Key pathway components were validated using specific pharmacological inhibitors and activators. RESULTS: Dox treatment significantly upregulated PGAM1 expression in cardiomyocytes. PGAM1-CKO mice were protected from Dox-induced cardiac dysfunction, fibrosis, and inflammation. Mechanistically, Dox-induced PGAM1 promoted the pathological oligomerization of VDAC1. This PGAM1-VDAC1 interaction triggered the collapse of MQC and induced ER stress, leading to the leakage of mitochondrial DNA (mtDNA) into the cytosol. The released cytosolic mtDNA subsequently activated the cGAS-STING innate immune pathway, which we identified as a critical upstream driver of cardiomyocyte ferroptosis. Pharmacological induction of VDAC1 oligomerization or STING activation abolished the cardioprotective effects observed in PGAM1-CKO mice. CONCLUSION: Our findings reveal a novel PGAM1/VDAC1 signaling axis that triggers early Dox-induced cardiotoxicity. This axis disrupts mitochondrial homeostasis, leading to mtDNA release, which activates the cGAS-STING pathway and ultimately culminates in cardiomyocyte ferroptosis. Targeting the PGAM1/VDAC1 interaction presents a promising therapeutic strategy to mitigate Dox-induced cardiac injury.
PURPOSE: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains refractory to chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies because of its immunosuppressive microenvironment and a dense extracellular matrix deposited by cancer-associated fibroblasts (CAF), which impair CAR T-cell infiltration. To address these barriers, we previously developed a dual-targeting CAR-TEAM platform in which mesothelin-specific CAR T cells secrete a fibroblast activation protein (FAP)-targeting T-cell engager antibody molecule (TEAM) to simultaneously kill tumor cells and CAF. In this study, we leveraged mesothelin-targeting CAR T cells and tested rational drug combinations and optimal delivery strategies to enhance therapeutic efficacy and guide potential combinations that could be incorporated into a clinical study. EXPERIMENTAL DESIGN: Tumor mesothelin shedding by proteases and CAR T-cell dysfunction remain key obstacles to CAR T-cell efficacy. Using preclinical PDAC models, we tested mesothelin-targeting CAR T cells in combination with agents that increase tumor mesothelin expression, promote T-cell polarization and persistence, and support T-cell function. Furthermore, we compared intravenous versus intraperitoneal delivery routes to treat peritoneal metastases. RESULTS: We demonstrated that ibrutinib enhanced CAR T-cell expansion, Th1 skewing, and antitumor activity in PDAC. PD-1 blockade synergistically improved CAR T-cell antitumor function in a patient-derived PDAC xenograft and intraperitoneal delivery proved superior against peritoneal disease. Conversely, although an ADAM-10/-17 inhibitor prevented mesothelin shedding and improved tumor killing in vitro, it did not enhance efficacy in vivo. CONCLUSIONS: These findings identify clinically actionable strategies to optimize CAR T-cell therapy against PDAC. A phase I clinical trial testing meso-FAP CAR-TEAM T cells, alone or in combination with ibrutinib or PD-1 blockade, is in development.
超分辨率显微镜与基因标记方法相结合，能够对细胞中的单个蛋白质进行成像。然而，由于使用空间位阻较大的抗体进行标记，在原代细胞上可视化内源性蛋白质仍然具有挑战性。在此，我们展示了免疫标记条件和抗体交联如何利用单分子定位显微镜影响细胞上膜受体化学计量的定量和鉴定。我们开发了一种优化的免疫标记和分析方案，并通过解析Jurkat T细胞上内源性CD45、CD69和CD38的分子组织来证明该方法的性能。为了证明该方法在免疫治疗应用中的有用性，我们研究了原代多发性骨髓瘤细胞与治疗性单克隆抗体达雷妥尤单抗和isatuximab以及一种多克隆抗CD38抗体的相互作用。我们的方法可能为改进治疗性抗体的个性化诊断和治疗奠定基础。
癌细胞会经历代谢重编程以满足快速增殖、存活和化疗耐药性的需求。针对癌症特异性代谢弱点提供了一种引人注目的治疗干预策略。由于瓦伯格效应和独特的肿瘤微环境，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞对葡萄糖有很高的需求以维持其能量代谢。在此，我们鉴定出一种由RAB8A依赖性囊泡运输介导的、控制葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）细胞表面丰度的新型调控机制。RAB8A是RAS癌基因家族的成员，可增强GLUT1的膜定位，从而增加PDAC细胞对葡萄糖的摄取。从机制上来说，我们证明泛素特异性肽酶20（USP20）通过从其无活性形式中选择性去除K48连接的多聚泛素链来负向调节RAB8A的激活。体外和体内功能试验验证了USP20-RAB8A信号轴的肿瘤抑制作用。此外，使用源自KPC（Kras；Trp53 R172H；Pdx1-Cre）小鼠的原发性PDAC细胞，我们表明Rab8a和Glut1的双重敲低显著减弱了由致癌性Kras和Trp53缺失驱动的肿瘤促进作用。总体而言，我们的研究结果表明USP20-RAB8A-GLUT1轴调节PDAC中的葡萄糖摄取和代谢重编程，从而抑制肿瘤生长和转移。靶向该信号轴为胰腺癌的代谢治疗提供了新的见解。
单细胞技术和深度测序的进步扩大了可用于抗体发现的B细胞库。然而，从众多序列中选择亲和力最高的抗体仍然具有挑战性，这反映出我们对维持亲和力成熟的机制和相关分子标记的理解还不完整。在此，我们生成了小鼠免疫后抗原特异性B细胞的数据集，并重新分析了公开数据，以识别“高特征”（HS），这是一种预测高亲和力抗体的转录组特征。HS是通过整合抗体序列、基因表达和表达抗体的亲和力测量，通过差异表达分析和机器学习得出的。HS能够在从头免疫实验中无需事先进行序列分析就能选择亚纳摩尔亲和力的抗体。表达HS的B细胞产生高亲和力抗体的可能性是随机挑选细胞的3倍。HS在来自COVID患者的两个人类外周血单核细胞数据集上得到了验证，从而实现了高亲和力抗体的富集选择，突出了其在跨物种抗体发现方面的潜力。本文透明的同行评审过程记录包含在补充信息中。
目的：系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有复杂遗传结构和免疫细胞参与的多因素自身免疫性疾病。虽然全基因组关联研究（GWAS）已经确定了众多风险位点，但大多数是非编码的，这使得确定因果效应基因[具有表达数量性状位点（eQTL）的基因]和治疗靶点具有挑战性。 方法：我们将来自14种人类免疫细胞类型的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）数据与孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析相结合，以确定与SLE有因果关系的效应基因。我们应用全表型组关联研究（PheWAS）来评估候选效应基因的潜在脱靶效应，并使用药物银行来确定针对这些效应基因的现有药物。 结果：MR分析确定了62个在不同免疫细胞类型中对SLE有显著因果效应的效应基因。共定位分析确定了8个效应基因，有强有力的证据表明它们与SLE存在共同的遗传调控（PP.H4>80%），包括BLK（B淋巴细胞酪氨酸激酶）、RNF145（指环蛋白145）、FAM167A（序列相似性家族167成员A）和VRK3（痘苗相关激酶3）。PheWAS分析显示，大多数候选效应基因与非免疫性状的显著关联较少，表明不良反应风险较低。值得注意的是，BLK是 fostamatinib 和 zanubrutinib 的已知靶点，尽管其表达增加具有保护作用，但这突出了在SLE中抑制该靶点的潜在风险。 结论：本研究证明了整合sc-eQTL、MR和共定位分析以确定SLE中免疫细胞特异性因果效应基因的实用性。这些发现为疾病机制提供了新的见解，并突出了有前景的、低风险的治疗靶点，以用于精准药物开发。
在快速城市化和气候变化的背景下，长江三角洲地区（YRD）热浪的频率和多样性不断增加，但其潜在的边界层过程仍未得到充分理解。本研究利用186个气象站的观测数据和2002 - 2022年的再分析数据，研究了长江三角洲地区三种热浪类型的边界层能量收支。仅白天的热浪表现出云量减少（-37%），增强了短波辐射（+201 W/m），而有效的夜间冷却限制了夜间变暖。仅夜间的事件特点是云量增加（+6%）和湿度增加，增加了长波辐射并抑制了冷却，稻田比森林更有效地缓冲了白天的极端温度。复合型热浪结合了两种机制——增强白天太阳加热和抑制夜间冷却——产生了最强烈的温度异常（>10°C），集中在沿海城市地区。增强的热湍流在白天和复合型事件期间加深了边界层，而在下沉作用下机械湍流减弱。这些发现阐明了热浪边界层过程，并支持了针对特定区域的气候适应策略。
磷酸三（1,3-二氯-2-丙基）酯（TDCPP）是一种普遍存在的环境污染物，与帕金森病（PD）风险增加有关，但其潜在分子机制仍知之甚少。为了系统地阐明这些机制，我们采用了计算与实验相结合的方法。网络毒理学和分子对接最初将内皮PAS结构域蛋白1（EPAS1）确定为TDCPP的高优先级靶点，预测其具有最强的结合亲和力（-8.3千卡/摩尔）。这一预测通过体内实验得到了严格验证。将C57BL/6J小鼠亚慢性暴露于TDCPP（0、0.03、0.3、3、30和300毫克/千克/天，持续30天）会导致剂量依赖性运动缺陷，包括运动活动减少、杆测试中协调性受损以及焦虑样行为。病理分析显示黑质中酪氨酸羟化酶阳性（TH）多巴胺能神经元大量丢失（高剂量组近50%），TH蛋白水平显著降低。至关重要的是，TDCPP暴露始终上调中脑中EPAS1蛋白的表达。最后，100纳秒的分子动力学模拟证实了TDCPP-EPAS1复合物的稳定性，展示了一个刚性结合口袋，并确定Cys339为关键相互作用残基（接触分数为96%）。我们的研究表明，TDCPP可能通过一种涉及直接靶向和上调神经血管单元内EPAS1的机制，促进PD样运动功能障碍和多巴胺能神经变性。这些发现提供了将这种常见环境污染物与PD发病机制联系起来的新颖、多层次证据。
背景：胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的实体瘤之一，这在很大程度上归因于其复杂且具有免疫抑制作用的肿瘤微环境（TME）。虽然单细胞测序技术已开始揭示PDAC的细胞异质性，但对于遗传决定因素如何影响TME以及如何受TME影响仍缺乏全面了解。为了填补这一知识空白，我们的研究采用了综合多组学方法，结合了单细胞转录组学、基因组学和蛋白质组学，并辅以计算生物学和机器学习。我们旨在描绘PDAC发病机制的核心分子驱动因素，随后的功能验证聚焦于UNC93B1在恶性表型中的作用。本研究的最终目标是为开发精确的治疗策略提供依据，以提高患者的生存率和生活质量。 方法：我们组装了一个全面的多组学数据集，包括来自22个PDAC样本的单细胞RNA测序数据（GSE154778、GSE212966）、批量转录组学队列（GSE28735、GSE62452）、TCGA-PAAD项目的生存数据（n = 172）、空间转录组学数据以及全基因组关联研究数据（bbj-a-140，n = 196,187）。使用Seurat v5对单细胞数据进行处理，包括严格的质量控制、用Harmony进行批次效应校正、无监督聚类以及细胞类型注释，以表征TME异质性。使用scPagwas将遗传易感性映射到单细胞数据上，以计算性状调节分数（TRS）并识别性状相关基因。通过高多样性加权基因共表达网络分析（hdWGCNA）构建共表达网络，并通过生存分析和整合LASSO回归、随机森林和支持向量机算法的机器学习框架对关键候选基因进行优化。通过基因集变异分析（GSVA）、伪时间轨迹推断（Monocle2）和细胞间通讯分析（CellChat）系统地研究关键基因UNC93B1的功能作用。使用四种PDAC细胞系（PANC-1、BxPC-3、Capan-1、SW1990）进行验证。在通过qPCR确认UNC93B1高表达后，在Capan-1细胞中构建稳定的敲低模型（sh-UNC93B1）。使用CCK-8、伤口愈合、Transwell和集落形成试验评估功能后果。建立皮下异种移植模型以评估肿瘤生长。通过流式细胞术进行细胞周期分析以及对cGAS-STING途径、衰老标志物（如p16^INK4a）和上皮-间质转化（EMT）相关基因进行分子分析，从而获得机制性见解。 结果：单细胞转录组分析描绘了PDAC TME内的九个不同细胞群。hdWGCNA识别出与肿瘤发生正相关的三个基因模块（8、11、16）。这些模块与差异表达基因的交集产生了320个候选基因，随后通过Cox回归将其过滤为61个与患者预后显著相关的基因（P < 0.05）。跨机器学习模型的交叉验证和scPagwas分析一致认为UNC93B1是唯一具有一致诊断和预后相关性的重叠基因。在独立数据集（TCGAxGTEx、批量RNA测序）的肿瘤组织中，UNC93B1显著上调，HPA和CPTAC数据在蛋白质水平上证实了这一发现（P < 0.01）。其表达与更高的病理分级呈正相关，并且在肿瘤区域内空间富集。功能富集分析（GSVA）表明UNC93B1参与抑制cGAS-STING信号轴。伪时间分析表明UNC93B1表达沿肿瘤进展轨迹升高。CellChat表明UNC93B1高表达细胞中的细胞间通讯网络增强，特别是受cGAS-STING途径调节。在Capan-1细胞中敲低UNC93B1显著减弱了增殖能力（72小时时OD450降低22.3%，P < 0.05）、迁移能力（伤口闭合减少29.6%，P < 0.05）和克隆形成存活率（集落减少342个，P < 0.01）。机制上，sh-UNC93B1细胞表现出G1/S期阻滞（增加8.9%，P < 0.05）、STING/IFN-β/CXCL10级联反应的激活、p16^INK4a表达升高以及EMT的逆转，表现为VIM下调和CDH1上调。同样，异种移植实验表明UNC93B1沉默显著阻碍肿瘤生长，同时UNC93B1蛋白减少且STING途径激活增强。至关重要的是，用选择性STING抑制剂H-151处理后，UNC93B1敲低诱导的肿瘤抑制表型，包括增殖、迁移和克隆形成的抑制，在很大程度上被逆转，证实观察到的功能后果是通过激活cGAS-STING途径因果介导的。 结论：通过整合包括GWAS和空间转录组学在内的多组学数据，本研究系统地定义了UNC93B1在PDAC进展中的关键作用。我们的研究结果表明，UNC93B1与免疫抑制性TME相关，并可能通过抑制cGAS-STING介导的固有免疫途径促进转移扩散。UNC93B1过表达与不良临床结果之间的强相关性强调了其作为双重诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。这项工作不仅为PDAC新型精准免疫疗法提供了机制基础，还为肿瘤学中多组学驱动的发现建立了强大的方法学范式。
心肌梗死（MI）会导致不可逆的心肌细胞损失，并伴有氧化应激、炎症和纤维化重塑，最终发展为心力衰竭。通过网络药理学分析，丹参酸B（DB），作为[具体药物名称未给出]的主要生物活性成分，被确定为MI的一种有前景的治疗候选药物。口服DB在功能、分子和组织学评估中显示出治疗效果，但其临床转化受到生物利用度差的限制。为了克服这一限制，我们开发了一种用于局部心肌梗死修复的可注射活性氧（ROS）响应水凝胶贴片。该水凝胶由甲基丙烯酸乳清蛋白分离物（WPI-MA）和邻硝基苄醇修饰的透明质酸（HA-NB）组成，通过动态共价相互作用形成生物相容性和粘附性网络。包裹DB的ROS敏感脂质体被掺入水凝胶中，能够响应氧化微环境进行局部和按需药物释放。研究证实，该水凝胶具有良好的机械强度、选择性心肌粘附性和持续抗氧化能力。在小鼠心肌梗死模型中，单次施用该水凝胶贴片可显著减轻纤维化、促进血管生成并恢复心脏功能。本研究建立了一种合理的设计策略，从基于网络药理学的药物发现开始，经过治疗效果验证，最终构建响应性递送系统，为局部和持续的心肌梗死后心脏修复提供了一种有前景的方法。
代谢性疾病，包括肥胖症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病及其多器官并发症，具有高患病率、全身受累以及缺乏有效逆转策略的特点。它们的病理核心涉及能量代谢失衡、慢性炎症和多组织损伤。近年来，含无菌α和TIR结构域1（SARM1），一种NAD⁺水解信号分子，已从轴突退化的单一执行者重新定位为一个跨系统代谢调节节点。通过消耗NAD⁺、破坏线粒体稳态和调节神经免疫信号，SARM1在肥胖症、NAFLD、心脏疾病和周围神经病变中主要发挥促损伤作用。然而，在特定细胞类型中，如肝星状细胞，其相互作用依赖性活性可抑制纤维化，揭示了一种显著的背景依赖性双重性。尽管有这些发现，但对SARM1在代谢性疾病中的细胞类型特异性调节、组织异质性和长期干预安全性的系统理解仍然有限，从而限制了其转化潜力。本综述概述了SARM1结构特征和激活机制，并首次讨论了其在代谢性疾病中的背景依赖性作用。它还总结了新兴的药理学干预策略，包括小分子抑制剂、天然产物调节剂和激动剂，旨在为代谢性疾病的精准干预提供理论基础，并激发新的治疗方法。
背景：妊娠期糖尿病（GDM）在全球范围内日益普遍，与母亲和后代的重大短期和长期风险相关，因此高质量、易于获取的健康信息至关重要。与此同时，基于大语言模型的人工智能（AI）聊天机器人正被广泛用于健康咨询，但它们在GDM背景下的准确性、可靠性和可读性仍不明确。 方法：我们首先使用从MedQA、MedMCQA和中国国家医学考试题库中提取的200道关于GDM的单项最佳答案多项选择题（MCQ），对六个AI聊天机器人（ChatGPT-5、ChatGPT-4o、DeepSeek-V3.2、DeepSeek-R1、Gemini 2.5 Pro和Claude Sonnet 4.5）进行评估，涵盖四个领域：流行病学和危险因素、临床表现和诊断、母婴结局以及管理和治疗。在标准化提示协议下，每个问题向每个模型提出三次，准确性定义为正确回答问题的比例。对于面向公众的信息，我们通过谷歌趋势和专家评审确定了15个核心GDM教育问题，并查询了四个聊天机器人（ChatGPT-5、DeepSeek-V3.2、Claude Sonnet 4.5和Gemini 2.5 Pro）。两名产科医生使用DISCERN、EQIP、GQS和JAMA基准独立评估可靠性，并使用ARI、CL、FKGL、FRES、GFI和SMOG指数量化可读性。 结果：六个聊天机器人的总体MCQ准确性存在显著差异（<0.0001），ChatGPT-5的平均准确性最高（92.17%），DeepSeek-V3.2和Gemini 2.5 Pro表现相当，而ChatGPT-4o、DeepSeek-R1和Claude Sonnet 4.5得分较低。新一代模型（ChatGPT-5与ChatGPT-4o；DeepSeek-V3.2与DeepSeek-R1）在所有四个领域始终优于其前身。在针对公共教育问题评估的四个模型中，ChatGPT-5获得了最高的可靠性分数（DISCERN 42.53±7.20；EQIP 71.67±6.17），而Claude Sonnet 4.5、DeepSeek-V3.2和Gemini 2.5 Pro得分较低。JAMA分数普遍较低（0-0.07/4），反映出透明度较差。所有模型生成的文本都高于推荐的六年级阅读水平；ChatGPT-5显示出最有利的可读性特征（例如，FKGL 7.43±2.42，FRES 62.47±13.51），但仍未达到指南目标。 结论：当代AI聊天机器人可以生成总体准确且适度可靠的GDM相关信息，新一代模型在诊断有效性方面有明显提升。然而，透明度有限和系统的高阅读水平表明，这些工具尚不适合作为GDM患者教育的独立资源，应作为临床医生咨询和专业策划材料的辅助工具使用。
实体瘤的过继性自然杀伤（NK）细胞疗法面临着严峻挑战，包括肿瘤抗原异质性、肿瘤浸润受损以及免疫抑制微环境导致的激活不足。在此，我们开发了一种工程化纳米平台，其具有跨膜DNA纳米通道工程化人工受体（NCAR），可通过两种协同机制引导NK细胞靶向实体瘤：1）肿瘤微环境（TME）重编程：利用胆固醇介导的插入作用，NCAR整合到肿瘤细胞膜中以破坏磷脂双层，通过释放损伤相关分子模式（DAMPs；例如，HMGB1、CRT）诱导免疫原性细胞死亡，从而重塑免疫抑制性TME并招募/激活NK细胞。2）精准靶向：NCAR通过碱基配对与工程化在NK细胞上的DNA纳米人工配体（NAL）形成可编程的合成免疫突触。这种不依赖抗原的组装网络建立了一个通用的膜界面，能够持续激活靶向肿瘤的NK细胞。该双组分系统使NK细胞能够在肿瘤内持续积聚（>96小时），与对照组相比，活化的NKP46GZB NK细胞增加了15.1倍。通过将DNA纳米技术与细胞免疫疗法相结合，我们的纳米平台提供了一种通用策略来调控肿瘤-免疫相互作用，解决了实体瘤过继性NK细胞免疫疗法的关键局限性。
核酸已成为治疗多种疾病的一种强大方式，这些疾病在小分子治疗领域被认为是难以用药物治疗的。然而，它们的临床转化受到跨细胞外和细胞内屏障缺乏安全有效递送的阻碍。哺乳动物病毒载体和合成非病毒载体长期以来一直主导着递送领域，但这些载体引发了对安全性和免疫原性的担忧，促使人们寻找替代策略。最近，非哺乳动物病毒载体（基于植物病毒或噬菌体）以及由它们衍生的病毒样颗粒（VLPs）作为核酸药物递送的仿生平台受到了关注。它们明确的结构、可扩展的生产以及封装或展示药物有效载荷的能力为药物递送提供了多功能性。这篇综述重点介绍了植物病毒和噬菌体用于核酸递送工程的最新进展，强调了它们作为下一代治疗平台的非感染性病毒支架的潜力。
背景：松茸（TM）是欧亚大陆一种珍贵的野生蘑菇，其菌根区（菌塘）拥有独特的微生物群落，已知一些微生物对松茸有益。然而，尚无研究从分类学或功能角度对多项研究中的菌塘栖息微生物群落进行系统比较。 结果：我们首先从公共和新生成的数据集中收集细菌和真菌扩增子序列，然后应用基于系统发育树的聚类方法来整合技术上异质的序列。这使得能够识别在来自不同地理区域的菌塘中保守的核心微生物系统型。我们还揭示了菌塘内特定生态位的系统型，区分了与土壤、被松茸定殖的根和子实体相关的系统型，从而证明了明显的生态位分化。功能预测和实验验证突出了微生物在芳香化合物降解、植物源化合物利用和子实体发育中的关键作用。 结论：我们对菌塘微生物序列的跨研究整合确定了具有不同生态作用的核心和特定生态位系统型。本研究为推进松茸的生态研究和栽培策略奠定了基础。
癌症治疗相关心脏毒性（CTRC）涵盖了一系列与化疗、靶向治疗和放疗相关的心血管并发症。本综述综合了近期的机制见解，以描绘不同的病理途径：蒽环类药物引发线粒体氧化损伤并破坏心肌细胞铁稳态；HER2靶向治疗抑制PI3K-Akt生存途径，损害收缩功能和钙调节；酪氨酸激酶抑制剂损害VEGF和PDGF信号传导，诱导内皮功能障碍和微血管稀疏；免疫检查点抑制剂激活T细胞介导的心肌炎；胸部放疗引发内皮炎症，随后是TGF-β依赖性纤维化重塑。这些机制特异性损伤遵循特定的临床过程，心律失常和心肌炎急性出现，亚临床收缩功能障碍在数月内发展，明显的心衰或血管狭窄在治疗后数年出现。我们强调先进成像和基于生物标志物的监测在早期检测中的关键作用，并强调基于证据的心脏保护干预措施，这些措施在降低心血管风险的同时维持抗癌疗效。
目的：早发性癌症（EOC）定义为发生在15至49岁个体中的癌症，在全球范围内，其对健康造成的负担日益加重。本研究旨在评估1990年至2021年EOC的流行病学趋势，并预测到2040年的未来发病率和死亡率趋势。 材料与方法：利用全球疾病负担（GBD）2021研究的数据，我们分析了204个国家中31种癌症类型每10万患者年的年龄别发病率（AsIR）和死亡率（AsDR）。进行了包括双样本检验在内的统计建模，以估计每组之间的标准差，并将其代入分母以计算统计量。采用自回归积分移动平均和指数平滑状态空间模型预测未来趋势。 结果：2021年，全球约有2360万例新发EOC病例和99万例死亡。2021年，乳腺癌、非黑色素瘤皮肤癌和宫颈癌的AsIR最高，乳腺癌和肺癌的AsDR最高。尽管全球AsIR有所上升，但1990年至2021年AsDR有所下降。EOC对女性的影响尤为严重，在高收入国家更是如此。风险因素分析突出了肥胖、烟草使用和饮食模式是EOC负担的主要促成因素。到2040年的预测分析显示，总体EOC的AsIR相对稳定，AsDR下降。 结论：全球EOC负担的增加凸显了制定针对性策略的必要性。地区差异凸显了获得医疗保健在降低EOC死亡率方面的重要性。健康的生活方式可以减轻EOC的负担。
铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡形式，已成为前列腺癌生物学和治疗中的关键过程。本综述从分子、代谢和微环境角度总结了前列腺癌中铁死亡的多方面调节。核心调节因子如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）协调氧化还原平衡、谷胱甘肽代谢和脂质过氧化，共同决定铁死亡敏感性。包括信号转导和转录激活因子3（STAT3）、含JmjC结构域蛋白6（JMJD6）-激活转录因子4（ATF4）轴和TRIM家族蛋白在内的转录、表观遗传和翻译后机制进一步优化铁死亡调节。涉及载脂蛋白C1（APOC1）、溶质载体家族25成员10（SLC25A10）和支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）的代谢重编程，以及由VSTM2L和核糖体蛋白S6激酶C1（RPS6KC1）调控的线粒体动力学，建立了影响铁死亡抗性或易感性的代谢依赖性。在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞和细胞外基质成分通过乳酸信号传导、外泌体微小RNA和抗脱离作用调节铁死亡。在临床上，铁死亡相关基因特征提供了有价值的预后工具，并预测对放疗、抗雄激素治疗和免疫治疗的反应，将铁死亡失调与免疫抑制和治疗抗性联系起来。抑制GPX4或系统Xc-、调节铁代谢以及采用靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的纳米平台等新兴治疗策略已显示出强大的抗肿瘤疗效，尤其是在去势抵抗性疾病中。氟苯达唑和依泽替米贝衍生物L14-8等重新利用的药物，以及吴茱萸碱和木犀草素等天然化合物，显示出诱导铁死亡的转化潜力。总体而言，铁死亡是晚期前列腺癌精准治疗中一个有前景的治疗靶点。
文化遗产领域对无损或微侵入技术的关注度日益提高，这使得考古测量和保护研究对电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）与激光烧蚀（LA）作为一种采样方法相结合产生了浓厚兴趣，以便以高分析灵敏度和极低的破坏性获得被研究材料的元素化学剖面图。本文介绍了LA-ICP-MS在文化遗产研究中的应用现状。它展示了最近的进展，包括改进的仪器配置、干扰减少策略和增强的校准方案，这些显著提高了分析可靠性和精度性能，而多元统计技术的整合进一步增强了数据解读。对考古材料（陶瓷、玻璃、金属、燧石、黑曜石、石质物品和颜料）研究应用的概述表明，其对产地溯源、古代贸易路线和生产方法的重建有重大贡献。对纸张、墨水和黑色硬壳的分析有效地有助于理解降解过程并支持保护策略。还强调了ICP-MS在评估最近用于保护产品的工程纳米颗粒释放方面的关键作用。文献研究表明，LA-ICP-MS是分析文物中多种材料的有力工具，这得益于其能够测定微量元素和同位素比率，有助于了解历史、技术和降解方面的知识。该技术在对物体进行直接、微侵入分析（无需取样）以及点分析或微区分析和高分辨率化学成像方面具有显著优势。
The deployment of high-voltage lithium metal batteries (LMBs) under low-temperature conditions holds considerable importance for the advancement of fast charging technologies. Nevertheless, such deployment necessitates electrolyte designs with contradictory requirements, most notably in the realm of solvation structure. Principally, the lithium salts with weakly coordinated anions facilitate the rapid Li transport due to large population of solvent separated ion pairs (SSIPs) and low energy of de-anion process at low temperatures. However, such salts corrode aluminum (Al) foil and worsen the battery stability at high voltages. Herein, this fundamental conflict has been unified through surface electric field and interface compositions. The strongly coordinated anions exhibit higher negative charge density due to its high electron constraining capability, as demonstrated with electron localization function (ELF) and nuclear magnetic resonance (NMR). Such characteristic drives them to exhibit faster migration towards the against direction of Li under un electric field and hence facilitate the Li de-coordination. Meanwhile, the X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) demonstrated that the strongly coordinated anions benefit the formation of LiCO and LiO in solid electrolyte interface (SEI), which exerts a stronger attraction on the Li of solvation structure, thereby assisting the Li de-coordination process. The contradiction between Li transport kinetics and Al corrosion can be unified with high-coordination-strength anion at low-temperature. This formulated electrolyte enables stable operation of high-voltage LMBs even at low temperatures, demonstrating a practical guiding principle for extreme-condition batteries.
Mitochondrial DNA (mtDNA) mutations are frequently detected in tumor cells and represent a distinctive aspect of cancer genomics. Common types of mtDNA alterations include single nucleotide variants, insertions and deletions, and copy number changes. These mutations often result in a range of biological effects, encompassing both in situ and ectopic mechanisms. In situ, mutant mtDNA may lead to respiratory chain dysfunction, impairing oxidative phosphorylation and shifting energy production toward glycolysis and other metabolic pathways. This metabolic reprogramming, along with altered glutamine and lipid metabolism, is frequently accompanied by reactive oxygen species accumulation, which can activate pro-tumorigenic signaling cascades and contribute to genomic instability. These changes promote cancer cell proliferation, enhance invasive and metastatic potential, and facilitate immune evasion. Moreover, through mitochondrial transfer mechanisms such as tunneling nanotubes, extracellular vesicles, cell fusion, or gap junction channels, mutant mtDNA can be transmitted to other cells, serving as an important mode of intercellular communication within tumors. This process promotes tumor progression and metastasis, regulates apoptotic pathways, facilitates immune evasion, and enhances therapeutic resistance, allowing mutant mtDNA to exert ectopic effects. Clinically, mtDNA mutations hold substantial potential in oncology, with applications spanning tumor diagnosis, disease monitoring, therapeutic resistance prediction, and prognosis assessment. Analysis of tumor tissue or circulating cell-free mtDNA provides a promising non-invasive approach for these purposes. In addition, the involvement of mtDNA mutations in regulating tumor metabolism and mediating intercellular communication underscores their value as potential therapeutic targets, making them a prominent focus of current cancer research.
尽管有有效的抗逆转录病毒疗法（ART），但HIV相关神经认知障碍（HAND）在HIV感染者（PWH）中仍然存在。由于ART穿透有限以及血浆和脑脊液（CSF）之间的病毒学不一致，中枢神经系统（CNS）可能充当病毒储存库。在一项对24名接受ART治疗的PWH的横断面研究中，参与者被分层为认知正常（CN，n = 10）或HAND（n = 14），包括无症状神经认知损害（ANI，n = 3）、轻度神经认知障碍（MND，n = 9）和HIV相关痴呆（HAD，n = 2）。通过RT-ddPCR对配对的血浆和CSF中的HIV RNA进行定量。使用质谱法进行CSF肽组分析，并通过LC-MS/MS测量ART浓度。通过病毒生长试验评估CSF中的HIV感染性。HAND参与者的血浆中未检测到HIV RNA，但CSF中存在，表明病毒存在区室化持续存在。替诺福韦和拉米夫定在血浆中的水平较高，而多替拉韦在CSF中的水平呈上升趋势。然而，所有CSF药物浓度在有效抑制活跃HIV复制方面均超过其IC50值。肽组分析仅在HAND样本中鉴定出HIV衍生肽（如Env和Pol），同时伴有β-微管蛋白早期减少。尽管可检测到HIV RNA和肽，但CSF在允许的免疫细胞中未建立有生产性的感染。总之，尽管ART在药理上有足够的穿透，但HIV仍存在于患有HAND的PWH的CSF中。这些发现表明，非复制性病毒表达的潜伏性HIV感染，而非残留的活跃HIV复制，可能导致接受抑制性ART的PWH发生神经炎症和认知衰退。
背景：放射组学和转录组学分析已分别确定了与机械取栓（MT）结果相关的特征。在此，我们整合了中风血栓的配对放射组学/转录组学数据，以确定中性粒细胞胞外陷阱（NET）富集是首次通过MT成功的预测指标，并评估使用血栓切除术前计算机断层扫描成像无创检测NET富集的潜力。 方法：我们对通过MT取出的32个中风血栓进行了放射组学/转录组学分析。血栓从MT前的计算机断层血管造影和非增强计算机断层扫描中分割出来，并使用PyRadiomics提取放射组学特征（RFs）。使用log（倍数变化）≥1.5和q<0.05的标准，确定改良首次通过效应（mFPE）成功与失败之间的差异表达基因。确定mFPE结果之间显著不同的RFs。根据表达数据计算NET富集分数，并选择低NET富集和高NET富集血栓之间显著不同的RFs构建预测NET富集的RF特征。对血栓进行免疫荧光检测以提供NET标记的真实情况。 结果：在mFPE结果之间共鉴定出44个差异表达基因。NET形成、中性粒细胞脱颗粒和NET信号通路是mFPE失败组中最富集的基因本体，相关基因在mFPE成功组中下调。40个RFs在mFPE结果之间显著不同。其中，4个被发现可预测血栓NET富集。免疫荧光验证了转录组NET特征准确反映了血栓组织内NET的存在。 结论：血栓中的NET富集与mFPE成功率降低有关。经过进一步验证，从血栓切除术前计算机断层扫描成像中提取的RFs可作为血栓NET含量的无创生物标志物，以辅助术前MT决策。
背景：多项观察性研究支持在急性缺血性卒中患者的血管内血栓切除术使用清醒镇静（CS），而全身麻醉（GA）则与不良功能结局相关。最近，很少有随机对照试验表明GA和CS在功能结局上没有差异。本文的目的是在MOST（卒中溶栓多臂优化）试验中比较GA与CS在接受机械取栓的急性缺血性卒中患者中的结局。 方法：纳入在MOST试验中接受GA或CS下急性缺血性卒中机械取栓的患者。感兴趣的主要结局是卒中后90天的效用加权改良Rankin量表（mRS）评分。次要结局包括90天时mRS评分≤1、≤2，90天mRS评分，脑梗死溶栓2B级或更佳，24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分，美国国立卫生研究院卒中量表评分的24小时变化，以及90天死亡率。 结果：共有219例患者接受了机械取栓，其中101例接受GA，118例接受CS。我们的分析表明，与CS相比，GA在90天时的平均效用加权mRS评分较低（≤0.02）。同样，GA与90天mRS 0至2评分较差的更高几率相关（<0.001），90天mRS中位数评分（<0.001），更高的24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分（<0.001），以及基线24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分的更低变化（<0.001）。仅对前循环卒中患者的敏感性分析也显示，与GA组相比，CS组的神经功能结局更好。 结论：在MOST试验中接受血管内血栓切除术的患者中，与CS相比，GA与较差 的功能结局相关。
