尽管有有效的抗逆转录病毒疗法（ART），但HIV相关神经认知障碍（HAND）在HIV感染者（PWH）中仍然存在。由于ART穿透有限以及血浆和脑脊液（CSF）之间的病毒学不一致，中枢神经系统（CNS）可能充当病毒储存库。在一项对24名接受ART治疗的PWH的横断面研究中，参与者被分层为认知正常（CN，n = 10）或HAND（n = 14），包括无症状神经认知损害（ANI，n = 3）、轻度神经认知障碍（MND，n = 9）和HIV相关痴呆（HAD，n = 2）。通过RT-ddPCR对配对的血浆和CSF中的HIV RNA进行定量。使用质谱法进行CSF肽组分析，并通过LC-MS/MS测量ART浓度。通过病毒生长试验评估CSF中的HIV感染性。HAND参与者的血浆中未检测到HIV RNA，但CSF中存在，表明病毒存在区室化持续存在。替诺福韦和拉米夫定在血浆中的水平较高，而多替拉韦在CSF中的水平呈上升趋势。然而，所有CSF药物浓度在有效抑制活跃HIV复制方面均超过其IC50值。肽组分析仅在HAND样本中鉴定出HIV衍生肽（如Env和Pol），同时伴有β-微管蛋白早期减少。尽管可检测到HIV RNA和肽，但CSF在允许的免疫细胞中未建立有生产性的感染。总之，尽管ART在药理上有足够的穿透，但HIV仍存在于患有HAND的PWH的CSF中。这些发现表明，非复制性病毒表达的潜伏性HIV感染，而非残留的活跃HIV复制，可能导致接受抑制性ART的PWH发生神经炎症和认知衰退。
背景：放射组学和转录组学分析已分别确定了与机械取栓（MT）结果相关的特征。在此，我们整合了中风血栓的配对放射组学/转录组学数据，以确定中性粒细胞胞外陷阱（NET）富集是首次通过MT成功的预测指标，并评估使用血栓切除术前计算机断层扫描成像无创检测NET富集的潜力。 方法：我们对通过MT取出的32个中风血栓进行了放射组学/转录组学分析。血栓从MT前的计算机断层血管造影和非增强计算机断层扫描中分割出来，并使用PyRadiomics提取放射组学特征（RFs）。使用log（倍数变化）≥1.5和q<0.05的标准，确定改良首次通过效应（mFPE）成功与失败之间的差异表达基因。确定mFPE结果之间显著不同的RFs。根据表达数据计算NET富集分数，并选择低NET富集和高NET富集血栓之间显著不同的RFs构建预测NET富集的RF特征。对血栓进行免疫荧光检测以提供NET标记的真实情况。 结果：在mFPE结果之间共鉴定出44个差异表达基因。NET形成、中性粒细胞脱颗粒和NET信号通路是mFPE失败组中最富集的基因本体，相关基因在mFPE成功组中下调。40个RFs在mFPE结果之间显著不同。其中，4个被发现可预测血栓NET富集。免疫荧光验证了转录组NET特征准确反映了血栓组织内NET的存在。 结论：血栓中的NET富集与mFPE成功率降低有关。经过进一步验证，从血栓切除术前计算机断层扫描成像中提取的RFs可作为血栓NET含量的无创生物标志物，以辅助术前MT决策。
背景：多项观察性研究支持在急性缺血性卒中患者的血管内血栓切除术使用清醒镇静（CS），而全身麻醉（GA）则与不良功能结局相关。最近，很少有随机对照试验表明GA和CS在功能结局上没有差异。本文的目的是在MOST（卒中溶栓多臂优化）试验中比较GA与CS在接受机械取栓的急性缺血性卒中患者中的结局。 方法：纳入在MOST试验中接受GA或CS下急性缺血性卒中机械取栓的患者。感兴趣的主要结局是卒中后90天的效用加权改良Rankin量表（mRS）评分。次要结局包括90天时mRS评分≤1、≤2，90天mRS评分，脑梗死溶栓2B级或更佳，24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分，美国国立卫生研究院卒中量表评分的24小时变化，以及90天死亡率。 结果：共有219例患者接受了机械取栓，其中101例接受GA，118例接受CS。我们的分析表明，与CS相比，GA在90天时的平均效用加权mRS评分较低（≤0.02）。同样，GA与90天mRS 0至2评分较差的更高几率相关（<0.001），90天mRS中位数评分（<0.001），更高的24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分（<0.001），以及基线24小时美国国立卫生研究院卒中量表评分的更低变化（<0.001）。仅对前循环卒中患者的敏感性分析也显示，与GA组相比，CS组的神经功能结局更好。 结论：在MOST试验中接受血管内血栓切除术的患者中，与CS相比，GA与较差 的功能结局相关。
中和性抗细胞因子自身抗体（ACAA）与隐球菌性脑膜炎（CM）有关，但HIV合并感染的影响尚不清楚。我们在一个按HIV和CM状态分层的越南横断面队列中（每组n = 20），研究了血浆ACAA谱及其功能。我们使用基于颗粒的检测方法对针对干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的血浆ACAA进行定量，并在高滴度样本中评估其中和活性。使用Firth惩罚逻辑回归分析ACAA水平与CM之间的关联，并对年龄、性别和CD4计数进行调整（在HIV阳性模型中）。在HIV阴性个体中，较高的抗GM-CSF水平与CM相关（每对数单位增加的优势比[OR]为1.84；95%置信区间[CI]为1.07 - 3.18）。这种关联主要在加氏隐球菌病例中观察到，并伴有功能性中和活性。此外，加入预先指定的血浆IgG2可改善整体模型拟合，并显示出与CM有强烈的负相关（OR为0.03；95%CI为0.003 - 0.29）相反，HIV阳性的CM病例的总体ACAA水平低于非CM对照。在调整低丙种球蛋白血症/IgG1后，抗IL-10、抗IL-12、抗IL-15和抗IL-22与CM状态之间仍存在显著的负相关。I型干扰素结合ACAA大多无中和作用。这些发现揭示了不同的致病机制。在HIV阴性的CM中，中和性抗GM-CSF抗体（常在加氏隐球菌感染中）和低IgG2与疾病独立相关。在HIV阳性的CM中，ACAA减少但无细胞因子中和可能反映了潜在的抗体和/或B细胞缺陷。需要进行纵向研究以阐明ACCA的临床意义，特别是在HIV阴性的CM中。
调节性T（Treg）细胞在对遗传和环境应激的快速反应中发挥免疫抑制功能，以维持免疫平衡，这在预防自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥着生理作用。鉴于小泛素样修饰物（SUMO）修饰具有高度动态和可逆的性质，以及SUMO旁系同源物及其相关酶主要定位于细胞核，SUMO化对于灵活调节Treg细胞中的关键核过程至关重要，如无膜细胞器形成、基因组完整性和细胞周期进程。值得注意的是，SUMO：SUMO相互作用基序（SIM）相互作用促进了调控细胞过程的复合物的形成，并能够与其他翻译后修饰（PTM）发生串扰，特别是泛素化、磷酸化、乙酰化和甲基化，Treg细胞在各种情况下广泛利用这些修饰来调节蛋白质稳定性、信号通路、转录重编程和表观遗传修饰等关键过程，从而微调其免疫调节反应。本综述探讨了SUMO化在Treg细胞生物学中的多方面作用，强调其对分化、成熟、转录和表观遗传调控以及代谢重编程的影响。通过描绘这些途径，我们旨在揭示SUMO化失调如何可能导致Treg细胞介导的免疫紊乱，为治疗干预提供基础。
白细胞介素-4（IL-4）是一种重要的免疫调节细胞因子，参与T细胞成熟、B细胞活化和巨噬细胞极化。IL-4信号失调会导致多种免疫介导的疾病，如癌症、过敏性炎症和自身免疫性疾病。抗IL-4Rα抗体度普利尤单抗的临床应用和适应证扩展使IL-4信号成为治疗调节的一个有吸引力的靶点。我们之前发现了一种针对可溶性细胞因子IL-4的一流小分子抑制剂，我们将其命名为Nico-52，它以个位数微摩尔的效力抑制可溶性IL-4细胞因子。在此，我们确定了影响效力和选择性的Nico-52支架周围的构效关系，并评估了小分子抑制IL-4的抗肿瘤潜力。改进的类似物对p-氟苯基进行了结构改变，效力范围从亚微摩尔到两位数纳摩尔。我们最有效的两种类似物在热位移试验中显示出对IL-4的选择性结合，而不是其他相关细胞因子，并且在HEK Blue IL-4/IL-13报告基因试验中对IL-4的抑制作用比对IL-13更强。我们进一步确定，我们的先导类似物抑制I型和II型IL-4受体信号。Nico-52和一种优化的先导类似物表现出良好的药代动力学/药效学（ADME/T）特性，如高稳定性和低细胞毒性。此外，我们研究了Nico-52和一种先导类似物在同基因小鼠肿瘤模型中的肿瘤抑制作用，其中小分子抑制IL-4产生了显著的肿瘤抑制作用，改变了巨噬细胞极化，并且我们优化的先导类似物提高了动物存活率。这些研究表明小分子细胞因子抑制剂在IL-4介导的疾病过程中具有前景。
背景：尽管在提高糖尿病自我管理教育（DSME）项目的疗效方面已取得进展，但针对患有2型糖尿病的华裔美国人（CAs），在文化适应性强、基于证据的DSME方面的研究仍然匮乏。 目的：通过与加利福尼亚州圣盖博谷的2家大型社区娱乐中心以及AHMC医院网络建立合作关系，我们开发并进行了一项试点测试，该测试采用了文化定制的DSME项目，并集成了移动健康（mHealth）技术，名为“华裔美国人糖尿病文化适宜策略（CASCADe）”。 方法：CASCADe项目采用了理论驱动与社区参与相结合的方法，基于从焦点小组、半结构化访谈以及对华裔糖尿病患者、医生和护士进行的问卷调查中收集到的信息，以及对基于证据的项目课程的广泛文献综述而开发。然后采用单组前后测设计，研究期为3个月，以评估该项目的初步疗效。研究方案已在ClinicalTrials.gov上注册。 结果：CASCADe项目包括：（1）在第一个月进行一次家访，培训监测设备的使用和微信应用程序（一种在中国人群中广泛使用的移动即时通讯平台）的使用，以及获得家庭支持；（2）在接下来的2个月里每周进行8次课程，课程形式包括小组课程、游戏、小组锻炼、视频和讨论；（3）微信跟进，包括教育小贴士、监测数据总结以及在每周8次课程结束后进行小组讨论。每周课程涵盖的主题包括糖尿病及其并发症的认识、危险因素、营养知识、饮食习惯、运动、行为自我监测、药物依从性和压力管理。监测系统使用智能手机来协调从一组无线设备进行基于云的数据传输，以获取有关身体活动、体重、血压和血糖水平的每日监测数据。微信应用程序进一步促进了行为自我监测，它提供与糖尿病教育课程相关的每日信息；监测数据的每周总结报告；反馈；干预提供者与参与者之间的双向一对一沟通；以及参与者之间关于读数和监测结果含义的小组讨论。3个月试点试验的前后比较显示糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低（7.48对7.09，P = 0.03），除1名参与者外所有参与者均有降低，12名参与者中有7名（58%）HbA1c降低超过0.5。在2型糖尿病华裔患者基线后3个月，糖尿病管理自我效能（6.59对8.01，P = 0.003）、生活质量（3.21对3.69，P = 0.005）和压力应对技能（3.18对3.74，P = 0.01）也有显著改善。 结论：我们的试点研究证明了在华裔美国人中实施CASCADe项目以提高糖尿病自我管理技能的可行性，并取得了有希望的结果，值得在更大规模的随机试验中进一步评估。 试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04737499；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04737499。
一种理想的皮质刺激技术应能对皮质上任意选定的部位进行精确而有力的刺激。然而，目前灵长类动物中的方法未达到这一理想状态，仅能在毫米级间隔的固定部位进行刺激。利用微发光二极管（microLED）器件和视蛋白的最新进展，我们引入了一种中尺度光遗传学系统，该系统能够在灵长类动物皮质的平方厘米区域内实现灵活的百万像素刺激。单个像素的刺激会在相应部位引发明显的反应，从而实现高分辨率的任意模式皮质刺激。我们构建了一个针对猴子初级视觉皮质的头戴式系统，并证明在一年多的时间里都能准确而有力地诱发光幻视。因此，中尺度光遗传学方法在皮质刺激方面具有卓越的灵活性和稳健性，对于具有显著中尺度柱状组织的脑区，如灵长类动物视觉皮质，可能尤为适用。
重要性：出生后第一个月内发热往往是危及生命的侵袭性细菌感染（尤其是菌血症或细菌性脑膜炎）的唯一迹象。大多数国际指南建议对所有28日龄及以下的发热婴儿进行常规腰椎穿刺以排除细菌性脑膜炎。临床预测规则可能允许进行选择性检测，但关于其识别侵袭性细菌感染低风险婴儿的性能的信息有限。 目的：评估更新后的儿科急诊应用研究网络（PECARN）预测规则对识别28日龄及以下患有菌血症或细菌性脑膜炎的发热婴儿的诊断准确性。 设计、设置和参与者：这项对全球儿科急诊研究网络中6个国家的儿科急诊科4项已发表的前瞻性队列研究的汇总分析，纳入了先前健康、无病容、足月（≥37周妊娠）、28日龄及以下且体温大于或等于38.0°C并接受尿液、血液和血清检测的婴儿。 暴露：如果婴儿尿液分析/试纸检测结果为阴性、血清降钙素原小于或等于0.5 ng/mL且血液绝对中性粒细胞计数小于或等于4000/mm³，则被分类为低风险。 主要结局和测量指标：应用荟萃分析方法评估PECARN规则检测侵袭性细菌感染（菌血症或细菌性脑膜炎）婴儿的诊断准确性（敏感性、特异性、阳性和阴性预测值）。 结果：在1537名28日龄及以下的婴儿（905名男性，1324名住院，1080名接受腰椎穿刺）中，69名（4.5%）患有侵袭性细菌感染，其中11名（0.7%）患有细菌性脑膜炎。总体而言，632名（41.1%）符合低风险标准。该预测规则对侵袭性细菌感染的敏感性为94.2%（95%CI，85.6%-97.8%），特异性为41.6%（95%CI，36.7%-46.7%），阳性预测值为6.9%（95%CI，4.8%-9.9%），阴性预测值为99.4%（95%CI，98.1%-99.8%）。在对最初制定该规则的2项美国队列研究和4项验证队列研究中的2531名婴儿进行的二次分析中，96名（3.8%）患有侵袭性细菌感染，22名（0.9%）患有细菌性脑膜炎，1079名（42.6%）被分类为低风险；规则性能相似。在主要或二次分析中，没有细菌性脑膜炎婴儿被误分类。 结论和相关性：在本研究中，更新后的PECARN规则在识别28日龄及以下患有侵袭性细菌感染的发热婴儿方面具有高敏感性但较低的特异性，且没有漏诊细菌性脑膜炎病例。这些结果可能支持在被分类为侵袭性细菌感染低风险的婴儿中，就是否选择进行腰椎穿刺与常规进行腰椎穿刺之间的共同决策。
大语言模型（LLMs）正在改变生物技术综述文章的构思和撰写方式。本研究通过三个案例研究评估了大语言模型在生成科学综述文章方面的表现，重点关注生物制造和微生物学。在“深度研究”模式下，对各模型使用了结构化提示，并进行了统计分析和人工分析（如写作结构、引用指标、关键深度、引用有效性和幻觉率）。结果显示，虽然大语言模型可以总结大量文献并生成具有连贯流程和说明性表格的结构化输出，但它们在批判性分析、定量推理和引用可靠性方面存在不足。大语言模型的“专业版”比基础版生成的引用更准确、更广泛，不过冗余、对特定开放获取出版商（如MDPI、Frontiers）的偏向以及偶尔的编造问题仍然存在。在各模型中，GPT - 5 Pro的分析更深入，但引用较少。Gemini 2.5 Pro和Perplexity Pro搜索引擎检索的文献范围更广，但批判性有限。Qwen 3 Max和DeepSeek R1提供了适度的平衡，后者在应用程序编程接口（API）版本中的幻觉率较高。总体而言，大语言模型的“专业版”能生成不错的综述主题总结，但缺乏新颖性、严谨性和引用准确性等学术标准。大语言模型的战略整合和交叉验证可提高综述论文的质量。研究结果强调，发表有价值的生物技术综述需要新观点、定量分析或模拟以及跨学科知识综合。
背景：RNA干扰（RNAi）是一种几乎存在于所有真核生物中的天然基因沉默机制，已被证明是治疗学、生物工程和农业领域中一种适应性强且强大的工具。然而，对RNAi的不同反应是一个关键限制因素，其中目标生物中外源双链RNA（dsRNA）的细胞摄取仍知之甚少。 结果：在此，为填补这一知识空白，我们将组学工具与表型分析相结合，以表征飞蝗（直翅目）不同组织中dsRNA的摄取机制。我们的研究结果清楚地表明，dsRNA的细胞摄取是组织依赖性的，涉及多种细胞膜受体和途径。在血细胞中，摄取迅速，由网格蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用介导。表皮细胞利用网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞作用，而中肠细胞采用小窝蛋白介导的内吞作用和类Sid通道转运。相比之下，网格蛋白介导的内吞作用似乎是昆虫中最保守的机制，包括赤拟谷盗（鞘翅目）和亚洲玉米螟（鳞翅目）。 结论：综上所述，dsRNA通过多种途径进入不同组织类型的细胞。这项系统而全面的研究不仅增进了我们对细胞摄取细胞外dsRNA以及昆虫对RNAi产生不同敏感性的理解，还促进了将这种物种特异性生物技术持续整合到可持续的综合害虫管理实践中。
A组链球菌（GAS）是一种仅感染人类的病原体，其毒力由多种表面结构、分泌毒素和免疫逃避机制驱动。其致病性的核心是M蛋白，一种表面锚定分子，通过干扰补体沉积和结合宿主因子（如纤维蛋白原）来抑制吞噬作用。GAS还分泌多种毒素和酶，这些毒素和酶会损害组织并破坏宿主防御。链球菌溶血素O和链球菌溶血素S是强大的细胞溶素，可裂解免疫细胞并导致组织坏死。致热外毒素（如SpeA和SpeC）作为超抗原，引发大量、失调的T细胞活化和细胞因子释放，这是链球菌中毒性休克综合征的潜在机制。其他因素如脱氧核糖核酸酶和链激酶通过分解宿主组织和对抗中性粒细胞胞外陷阱（NETs）促进细菌传播。干扰补体功能的酶的产生进一步支持了免疫逃避，如趋化因子的裂解和抗体的靶向作用。这些毒力决定因素共同使GAS能够引起广泛的疾病，从不复杂的咽炎和脓疱病到坏死性筋膜炎和败血症等侵袭性疾病。本综述及时概述了重要的GAS毒力因子，并更新了当前的疫苗情况。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的体内生成提供了一种创新的CAR-T治疗方法；然而，目前的体内CAR-T技术依赖于合成载体或病毒颗粒，这在临床应用中引发了免疫原性和安全性问题。细胞外囊泡（EVs）是细胞来源的天然纳米平台，具有更好的生物相容性，并有潜力递送转基因用于体内CAR-T的生成。在本研究中，我们首创了一种CD3ε纳米抗体（Nb）-CD63嵌合构建体，并在HEK-293T细胞来源的EVs上稳定表达，以产生靶向CD3ε的EVs，通过电穿孔将Nb-CAR.TCE（具有可分泌双特异性T细胞衔接器的Nb-CAR）转基因进一步装载到其中。CD3ε-Nb EVs在体内将Nb-CAR.TCE转基因选择性地递送至CD3细胞，并对各种实体瘤发挥强大的抗肿瘤活性。CD3ε-Nb EVs的CD3靶向特性与Nb-CAR.TCE构建体的特性相结合，可能会提高记忆性CAR-T比例、延长抗肿瘤免疫反应，并增强对肿瘤抗原再次攻击的抵抗力。值得注意的是，尽管CD3ε-Nb EVs与基于脂质的载体和慢病毒载体具有相当的抗肿瘤活性，但相比之下，其免疫原性风险极小。综上所述，靶向CD3的EVs可以驱动双特异性CAR-T细胞的体内生成，以有效消除癌症并以最小的免疫原性改善记忆反应。
基于深度学习的计算病理学和基因组学的快速发展已证明，有效整合全切片图像（WSIs）和基因组数据用于癌症生存预测具有巨大潜力。然而，病理特征和基因组特征之间存在的显著异质性使得探索复杂的跨模态关系并构建全面的患者表征具有挑战性。为了解决这一问题，我们提出了基于信息压缩的多模态置信度引导融合网络（iMCN）。该框架围绕两个关键模块构建。首先，自适应病理学信息压缩（APIC）模块采用可学习的信息中心对图像区域进行动态聚类，在保留与生存相关的判别模式的同时去除冗余信息。其次，置信度引导多模态融合（CMF）模块利用一个学习到的子网络来估计每种模态表征的置信度，从而实现动态加权融合，在每种情况下优先考虑最可靠的特征。在TCGA-LUAD和TCGA-BRCA队列上进行评估时，iMCN分别实现了0.691和0.740的平均一致性指数（C指数）值，比现有最先进方法绝对提高了1.65%，表现更优。定性地说，该模型生成了可解释的热图，定位了特定形态结构（如肿瘤细胞巢）和功能基因组通路（如肿瘤发生）之间的高关联区域，为基因组-病理联系提供了生物学见解。总之，iMCN通过引入一个用于信息压缩和基于置信度融合的原则性框架，显著推进了多模态生存分析。此外，相关性分析表明，组织异质性对不同癌症类型的最佳保留率影响不同，异质性较高的肿瘤（如LUAD）从激进的信息压缩中获益更多。除了其预测性能外，该模型阐明组织形态与分子生物学之间相互作用的能力增强了其作为转化癌症研究工具的价值。
结直肠癌（CRC）的进展在很大程度上受肿瘤微环境（TME）的影响，其中上皮细胞、免疫细胞和基质细胞之间的复杂相互作用共同促成了免疫抑制和肿瘤演变。为了在单细胞分辨率下剖析这些关系，我们使用Seurat进行数据整合，并使用CellChat进行配体-受体推断，对CRC单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集进行了分析。我们在TME中发现了广泛的细胞异质性，主要由CMS2/CMS3上皮状态、SPP1肿瘤相关巨噬细胞、多种T细胞亚群和CXCR4 B细胞主导。通讯分析显示，以巨噬细胞移动抑制因子（MIF）为中心的信号传导——包括MIF-CD74-CXCR4和MIF-CD74-CD44——是连接肿瘤上皮细胞与T细胞、B细胞和巨噬细胞亚群的主要轴。CMS3上皮细胞通过MIF和APP-CD74介导的途径，与SPP1巨噬细胞和细胞毒性淋巴细胞表现出特别强的连接性。差异基因表达证实肿瘤组织中MIF、CD74、CD44和SPP1水平升高，而通路富集分析突出了细胞因子信号传导、抗原呈递和趋化因子调节的免疫调节作为关键生物学过程。总体而言，我们的研究提供了CRC细胞间通讯的高分辨率图谱，并确定MIF-CD74相关信号传导是一个核心免疫调节枢纽，对治疗靶点和生物标志物开发具有潜在意义。
背景：特发性正常压力脑积水（iNPH）是一种以脑室扩大和哈基姆三联征为特征的神经系统疾病。目前，症状只能通过脑脊液（CSF）分流手术缓解。然而，分流术后可能会出现各种并发症，偶尔需要反复进行分流修正手术。在这项基于人群的回顾性研究中，我们的目的是比较iNPH患者中可调式分流阀和固定压力阀在修正率和修正手术原因方面的差异。 方法：1991年至2023年期间，共有1220例患者在库奥皮奥大学医院接受了可能患有iNPH的评估。809例接受首次脑室腹腔分流术（VPS）的患者被诊断为可能患有iNPH。在该患者队列中，566例使用可调式阀门进行分流（2008 - 2023年），243例接受了固定压力阀（1991 - 2012年）。利用医院记录和全国登记系统为每位患者构建了从分流植入到死亡（n = 430）或2023年底的时间线。 结果：接受可调式阀门的iNPH患者总体修正率较低（14%对30%，p < 0.001，95% CI 0.27 - 0.56）。可调式阀门组多次修正的发生率也较低（27%对32%，p = 0.002，95% CI 0.21 - 0.71）。可调式阀门组修正的最常见原因是腹膜导管位置异常（44%），而固定压力阀组是分流引流不足（25%）。 结论：可调式分流阀减少了因引流不足和引流过度而进行分流修正手术的需求。
Younger premenopausal women (typically defined as those aged <40 years) diagnosed with oestrogen receptor (ER)-positive early-stage breast cancer have disproportionately poorer outcomes relative to older women, with age-related differences being especially pronounced in this subtype. Emerging evidence suggests that this age-related disparity is underpinned by distinct biological and genomic features - such as enrichment in copy number alterations, homologous recombination deficiency and unique immune microenvironments - that are not fully addressed by current therapeutic strategies. Endocrine therapy remains the cornerstone of treatment for premenopausal women with ER-positive early-stage breast cancer, yet strategies for its use continue to evolve. Clinical studies have highlighted the importance of ovarian function suppression (OFS) in improving the outcomes in patients with high-risk disease, as well as the benefit of adding CDK4/6 inhibitors to standard-of-care (SOC) endocrine therapies and the expanding role of molecular profiling in guiding treatment decisions. In this Review, we describe how treatment paradigms are now challenging the conventional sequencing of chemotherapy and endocrine therapy in younger women. A biology-driven approach - incorporating germline status, gene expression and immune signatures - will better guide therapy in this population and transform clinical decision-making beyond chronological age. We propose that future trials involving women with premenopausal ER-positive disease must prioritize biology over age in defining eligibility, incorporate OFS as a SOC in the control arm and expand biomarker-driven approaches to refine both treatment escalation and de-escalation. A genomically and immunologically informed strategy is essential to improve the outcomes in this under-represented population.
Interleukin (IL)-1β is known to promote lung cancer growth in both humans and mice. However, in the context of the current standard of care, which includes chemotherapy and immune checkpoint inhibitors, IL-1β can overcome resistance.
缺铁是石灰性土壤中常见的营养失调现象，传统方法在解决该问题上已显成效不佳。然而，利用作物所具备的某些潜力（根际酸化、H - ATP酶；铁螯合物还原酶，FeCR等）以及使用一些生物刺激剂仍是最有效且可持续的方法。针对普通菜豆植株进行了一项温室试验，将其分为缺铁组（FeD）、非缺铁对照组（C）以及缺铁并喷施1 mM吲哚 - 3 - 乙酸的处理组（FeD - IAA）。分析了不同处理下植物所呈现的关键生理生化特性及其相互关系。缺铁会引发特定的缺铁黄化现象，降低叶绿素含量并破坏光系统II的性能。尽管刺激了H - ATP酶和FeCR的活性，但植物生长和铁浓度仍显著下降。然而，外源施加IAA减轻了缺铁的不利影响，特别是通过促进H - ATP酶和FeCR的活性以及铁浓度来实现。在缺铁条件下，IAA的极性运输促进了根系生长、H - ATP酶和FeCR的活性。由此产生的铁促进了叶绿素的生物合成和光合功能。计算得出的根际酸化能力（RAC）和铁螯合物还原酶能力（FeCRC）是筛选耐缺铁植物的两个有用特性。外源施加IAA是一种有效、高效且环保的减轻缺铁黄化的方法。它通过改善铁的可溶、植物可利用形态来提升土壤质量。
目的：确定局部用纳曲酮（NTX）治疗是否能降低糖尿病性干眼大鼠角膜和泪腺中升高的活性氧途径及某些促炎细胞因子水平，这些在糖尿病性干眼中会升高。 方法：将1型糖尿病雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠使其高血糖状态维持6 - 8周，然后每天两次局部给予NTX眼药水治疗15天。评估角膜上皮和泪腺中二氢乙锭、C/EBP同源蛋白和NADPH氧化酶-2（NOX-2）的表达，以及促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α），以确定在减轻糖尿病性干眼中所靶向的途径。 结果：1型糖尿病导致干眼和角膜表面感觉减退，同时角膜上皮和泪腺中的氧化应激和炎症介质水平升高。局部用NTX治疗可恢复泪液量和角膜表面敏感性，并显著降低雄性和雌性糖尿病大鼠中二氢乙锭、C/EBP同源蛋白和NOX-2的表达，以及促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。 结论：局部用NTX阻断阿片生长因子（OGF）-OGF受体系统可迅速逆转糖尿病性干眼并恢复角膜表面敏感性。其机制包括下调氧化应激并将促炎细胞因子水平降低至同性别非糖尿病大鼠的水平或以下。这些发现支持OGF受体阻断在逆转糖尿病性干眼中的机制性作用。
长期以来，诚实信号一直是进化生物学家难以解释的一个难题。在此，我们提出一种信号传递的广义达尔文理论——信号传递权衡理论，以基于近期的理论和实证进展来解释诚实信号和不诚实信号。对诚实信号的主要解释一直是“不利条件原理”（HP），该原理认为信号是诚实的，因为它们代价高昂。我们总结了可以完全摒弃HP以及相关的高成本信号传递范式的主要原因。相反，我们为诚实信号提出了一种替代的、更广义的解释。对错误的HP的接受是基于对早期信号模型的误解。与常见解释相反，这些模型表明信号是诚实的，并非因为它们代价高昂（不利条件），而是因为欺骗是有代价的。由于信号传递成本差异或收益差异，或者更广义地说，由于权衡差异（即两种功能之间的对抗性约束），欺骗是有代价的。权衡是进化生命史理论的基础，我们认为它们对于解释信号的诚实性和欺骗性也至关重要。与成本不同，权衡能够在进化分析中出现的不同时间尺度上充分体现一项投资的两个方面（边际成本与边际收益）。我们研究了为解释诚实信号而提出的替代解释，比如指标和社会惩罚，并表明这些假设需要权衡，尽管它们被忽视了。我们研究了更新的理论模型，这些模型表明，即使在进化均衡中没有信号传递成本（不利条件），信号传递权衡也能维持诚实性。此外，我们表明，在存在利益冲突的情况下，差异权衡对于解释诚实信号既是必要的也是充分的。基于这些进展，我们认为差异信号传递权衡为不诚实信号和诚实信号都提供了一种广义的进化解释，并且还统一了关于信号诚实性的早期替代提议。最后，我们证明在近端水平上权衡下的短期投资（曾经被认为是不利条件机制）能够带来长期的适应性益处，从而将信号诚实性的近端解释和进化解释整合起来。我们还讨论了性选择研究的结果（例如终期投资）如何与我们的理论相一致。
油滴和有机污染物引起的膜污染仍然是食品含油废水处理中的一个重大挑战。受珍珠母结构的启发，通过聚多巴胺、羧甲基壳聚糖和钛酸四丁酯的沉积与铜的矿化相结合，制备了一种超亲水PVDF-PCT-Cu膜。该膜表现出超亲水性（水接触角：0°）和水下超疏油性（水下油接触角：152.65°±0.88°）。对于四种油/水乳液（大豆油、玉米油、调和油和菜籽油），它实现了高渗透通量（290.20-342.71 L m h）和分离效率（98.34-99.78%）。PVDF-PCT-Cu膜还表现出优异的抗油污性能（通量恢复率：91.19%）、在酸性、碱性和盐性条件下的化学稳定性以及对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的强抗菌活性。在处理实际食品含油废水时，PVDF-PCT-Cu膜的分离效率超过90.87%，显著降低了污染物并提高了清澈度，在食品含油废水处理方面显示出巨大潜力。
开花植物中雌雄异株（两性分离）相对年轻且多次独立的进化起源，使得研究性染色体进化最早阶段发生的分子动态成为可能。由于雌雄异株有两个独立的年轻起源，芦笋属是研究性别决定遗传学和性染色体进化的模式属。雌雄异株最早于约300万至400万年前在芦笋属中进化产生，其祖先为一个现今广泛分布于欧亚大陆的进化枝，包括园圃芦笋（石刁柏）。第二次起源发生在一个较小的、地理分布受限的地中海盆地进化枝中，包括刺芦笋。园圃芦笋和刺芦笋新的单倍型解析参考基因组，阐明了欧亚大陆和地中海盆地进化枝祖先性染色体起源的不同初始步骤。对刺芦笋基因组的分析揭示了一个XY系统，该系统源自一对不同的常染色体祖先，其性别决定基因与园圃芦笋已鉴定的不同。我们估计，在地中海盆地进化枝中，原XY染色体在约210万个碱基对的倒位之后于100万至200万年前进化产生，该倒位现在区分了X和Y染色体。重组抑制和LTR逆转座子积累推动了Y染色体上雄性特异性区域（MSY）的扩展，在刺芦笋中该区域达到约960万个碱基对。园圃芦笋基因组显示MSY跨越约190万个碱基对。一个重复基因（SOFF）的片段重复和新功能化推动了欧亚进化枝中雌雄异株的起源。这些发现支持了先前基于系统地理学分析得出的推断，即芦笋属中雌雄异株有两个近期起源，并将该属确立为研究性染色体进化的模式。
顽固性高血压是一种具有挑战性的病症，且与相当高的发病率相关。我们旨在评估醛固酮合酶抑制剂（ASIs）在顽固性高血压患者中的疗效和安全性。检索了四个电子数据库，以识别评估ASIs与安慰剂相比治疗顽固性高血压的随机临床试验（RCTs）。进行了频率学派网状荟萃分析。连续型结局以均值差报告，二分法结局以风险比报告，均采用随机效应模型并给出95%置信区间（95%CI）。主要结局为收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的变化。纳入了来自六项RCTs的共2725例患者。巴多司他和洛伦司他显著降低了SBP（巴多司他：MD -8.81 mmHg，95%CI -10.94至-6.67；洛伦司他：MD -8.42 mmHg，95%CI -11.05至-5.78）和DBP（巴多司他：MD -3.28 mmHg，95%CI -4.68至-1.87；洛伦司他：MD -3.13 mmHg，95%CI -4.27至-1.98）。相比之下，奥西司他与安慰剂相比，在SBP或DBP方面未显示出显著差异。巴多司他和洛伦司他与血清钾水平显著升高和高钾血症相关。这三种药物均未显著增加严重不良事件的风险。高选择性ASIs（巴多司他和洛伦司他）在顽固性高血压患者中显著降低血压，且未增加严重不良事件的风险，而非选择性药物奥西司他未达到显著差异。这些发现表明，选择性醛固酮合酶抑制是治疗顽固性高血压的一种有前景的治疗选择。
目的：蓝藻在水道中产生并释放次生代谢产物，给饮用水处理厂带来挑战。底栖蓝藻是一类生活在水体底部的物种，已被确认为潜在的味觉和嗅觉（T&O）化合物及毒素生产者。随着客户对SA-L1水库产出水的T&O投诉增多，开展本研究以更好地了解底栖蓝藻的生长模式，并确定有害代谢产物的来源是浮游还是底栖的。 方法与结果：于2014年12月至2015年12月进行了实地调查，在此期间，在一个断面（1米、2米、6米和14米深度）部署了物理采样器。对生物膜和水样进行了微生物群落组成、叶绿素a（Chl-a）、营养物质、T&O和毒素及其相关基因的分析。季节和采样深度影响底栖群落、Chl-a浓度和生物膜生长。春季和秋季被确定为底栖蓝藻的生长高峰期。水中土臭素浓度与底栖蓝藻的丰度显著相关。在该水库中检测到了柱孢藻毒素和石房蛤毒素的产生潜力。春季中期的藻垫脱落导致了T&O的扩散。 结论：底栖蓝藻是该水库中土臭素的主要贡献者。已证明潜在的柱孢藻毒素生产者是底栖的，而石房蛤毒素生产者被确定为浮游的环状多甲藻，它在春季从底栖藻垫中补充。公用事业部门应考虑定期监测底栖藻垫，这为更好地预测底栖和浮游事件提供了必要证据，从而提供安全可口的饮用水。
背景：前列腺癌（PCa）是一种常见的恶性肿瘤，晚期治疗选择有限。溶瘤病毒疗法是一种有前景的免疫治疗方法，但其在PCa中的疗效及潜在机制，尤其是关于免疫检查点调节方面，仍不清楚。 方法：在PCa细胞系和小鼠模型中评估溶瘤病毒2型溶瘤单纯疱疹病毒（OH2）的抗肿瘤作用。采用转录组测序、蛋白质免疫印迹、染色质免疫沉淀测序定量聚合酶链反应和流式细胞术来研究程序性死亡1配体1（PD-L1）的调控机制。利用抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）单链可变片段（scFv）修饰的细胞外囊泡和活性氧（ROS）响应性PD-L1阻断适配体构建了一种靶向递送系统，即ROS响应性适配体偶联抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）细胞外囊泡（RRA-AP-EVs）。通过膜挤压加载OH2，并在静脉注射后测试所得的OH2@RRA-AP-EVs的靶向性和治疗效果。 结果：OH2能有效杀死PCa细胞，但同时激活IKK/I-κBα/p65通路，导致PD-L1上调和适应性免疫抵抗。虽然将OH2与抗PD-L1联合使用可改善治疗结果，但递送难题阻碍了其临床转化。新型OH2@RRA-AP-EVs系统显示出精确的肿瘤靶向性和ROS触发的局部PD-L1阻断作用。与游离OH2相比，静脉注射OH2@RRA-AP-EVs显示出更好的肿瘤控制效果（肿瘤生长抑制率为70%，而游离OH2为对照），并且增强了CD8+T细胞浸润和功能（肿瘤内CD8+T细胞浸润增加两倍以上，关键效应分子上调两倍以上）。 结论：本研究确定了OH2诱导PCa中PD-L1表达的机制，并提供了一个通用的靶向递送平台，能够实现有效的静脉内病毒免疫治疗，克服了关键的转化障碍。
未标记：免疫检查点阻断治疗在微卫星不稳定（MSI）结直肠癌中高度有效。然而，占转移性结直肠癌95%的微卫星稳定（MSS）肿瘤对免疫治疗具有内在抗性。在本研究中，我们试图通过表征MSS和MSI肿瘤模型的免疫特征来更好地理解结直肠癌中抗PD-L1治疗的耐药机制。尽管两种肿瘤类型均呈现瘤内CD8+T细胞反应和PD-L1表达，但耗竭的CD8+T细胞表型有所不同。在MSS肿瘤中，耗竭的CD8+T细胞共表达PD-1和T细胞免疫球蛋白及ITIM结构域（TIGIT），并表现出终末耗竭表型，细胞因子分泌低且细胞毒性功能有限。相比之下，MSI肿瘤中的PD-1+CD8+T细胞不表达TIGIT，并表现出更高的细胞因子和细胞毒性活性。有趣的是，免疫抑制性M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在MSI肿瘤中积累，并与PD-1+TIGIT+CD8+T细胞频率呈正相关。M2样TAM耗竭降低了TIGIT表达，增加了CD8+T细胞功能，并提高了PD-L1阻断的疗效。转录组分析显示，与MSI肿瘤相比，MSS肿瘤中TAM的COX1/2表达升高。COX2和前列腺素E2（PGE2）受体抑制可阻碍TIGIT表达并恢复CD8+T细胞活性，而PGE2可触发CD8+T细胞中TIGIT上调。来自结直肠癌患者的单细胞、空间和批量转录组数据证实了CD8+T细胞中TIGIT升高与TAM中COX1/2之间的相关性。总之，这些数据揭示了TAM轴在抑制MSS结直肠癌中PD-L1疗效中的作用，并支持在结直肠癌中将抗PD-L1治疗与TIGIT阻断、PGE2治疗或M2样TAM抑制联合应用的效用。 意义：靶向肿瘤相关巨噬细胞激活的PGE2信号通路，通过限制耗竭的PD-1+TIGIT+CD8+T细胞群体的出现，使微卫星稳定的结肠肿瘤对免疫检查点阻断敏感。
内质网（ER）由一系列亚结构域组成，每个亚结构域都由独特的结构和功能所定义。尽管内质网过程的改变与衰老相关的发病机制有关，但尚不清楚内质网结构或动力学的变化是否是这些功能改变的基础。在这里，我们确定内质网结构和功能重塑是酵母、秀丽隐杆线虫和哺乳动物衰老过程中的一个保守特征。以秀丽隐杆线虫作为后生动物衰老的范例，我们发现不同组织中内质网体积随着年龄增长显著减少，并且内质网形态从粗糙的片状转变为管状。这种形态转变与内质网蛋白质组组成从蛋白质合成到脂质代谢的大规模变化相对应，这一现象在哺乳动物组织中也存在。我们表明，自噬相关蛋白8（Atg8）和UNC-51样激酶1（ULK1）依赖的内质网自噬通过组织特异性因子驱动与年龄相关的内质网重塑，这些因子包括之前未被鉴定的内质网自噬调节因子跨膜蛋白131（TMEM-131）以及未折叠蛋白反应的肌醇需求酶1（IRE-1）-X盒结合蛋白1（XBP-1）分支。为内质网重塑具有适应性的模型提供支持的是，多种延长寿命的模式在整个生命过程中都会使内质网形态缩小并重塑。此外，酵母和线虫中依赖雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的寿命延长需要内质网自噬，这表明内质网重塑是衰老过程中的一种主动且保护性的反应。这些结果揭示了内质网自噬和内质网动力学是正常衰老和延缓衰老干预中显著但未被充分认识的机制。
三链体（TRX）是一类由于RNA与B-DNA相互作用而形成的翻转子。虽然已提出许多蛋白质可结合三链体，但这些相互作用的结构模型并不存在。在此，我展示了AlphaFold V3（AF3）模型，该模型揭示了高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、HNRNPU（SAF-A）、TP53、AGO（AGO）和REL结构域蛋白之间的相互作用。TRX是通过RNA与DNA的序列特异性对接经由Hoogsteen碱基配对产生的。非极性TRX中的RNA和DNA链以相反的5'至3'方向定向，而共极性TRX中的RNA和DNA链指向相同的5'至3'方向。TRX可包含不同类型的RNA，包括长链非编码RNA（lncRNA）、短RNA，如miRNA、piRNA和tRNA、新生RNA片段以及非规范碱基三联体。许多由TRX形成所调控的途径已经进化以限制逆转录元件（ERE），逆转录元件对宿主既是生存威胁又是基因型变异的来源。TRX有助于设定活性染色质的边界，抑制大多数ERE的表达，同时依赖于其他翻转子来调节细胞程序。TRX有助于促成内在无序蛋白质的折叠。
背景：人工智能工具，尤其是大语言模型（LLMs），已在各个领域展现出巨大潜力。然而，它们在乳腺癌诊断和治疗中的表现仍不明确。 目的：本研究旨在评估大语言模型在多学科乳腺癌团队中辅助放射科医生的表现，重点关注其在促进明智临床决策和改善患者护理方面的作用。 方法：制定了一组涵盖放射学和乳腺癌指南的50个问题，用于评估乳腺癌。这些问题被抛给9个流行的大语言模型和临床医生，期望得到直接的“是”或“否”答案以及支持性分析。将9个模型（包括ChatGPT-4.0、ChatGPT-4o、ChatGPT-4o mini、Claude 3 Opus、Claude 3.5 Sonnet、Gemini 1.5 Pro、通义千问2.5、ChatGLM和文心一言3.5）的表现与不同经验水平的放射科医生（住院医师、专科医师和主治医生）进行比较。根据与《2024年美国国立综合癌症网络乳腺癌指南》和《2013年美国放射学会乳腺影像报告和数据系统建议》的一致性，对回答的准确性、可信度和一致性进行评估。 结果：Claude 3 Opus和ChatGPT-4的最高可信度得分分别为2.78和2.74，而ChatGPT-4o的准确率最高，得分为2.92。在回答一致性方面，Claude 3 Opus和Claude 3.5 Sonnet领先，得分为3.0，紧随其后的是ChatGPT-4o、Gemini 1.5 Pro和ChatGPT-4o mini，它们的得分均超过2.9，令人印象深刻。ChatGPT-4o mini在临床诊断方面表现出色，在所有大语言模型中得分最高，为3.0，且该得分也高于所有医生组；然而，它与任何医生组之间均未观察到统计学上的显著差异（所有P>0.05）。ChatGPT-4的得分也高于医生组，但在统计学表现上与他们相当（P>0.05）。在放射诊断、临床诊断和整体表现方面，ChatGPT-4o mini和Claude模型的平均得分高于所有医生组。然而，只有与专科医师相比时，这些差异才具有统计学意义（P<0.05）。然而，ChatGLM和文心一言3.5在各个诊断领域表现不佳，得分低于所有医生组，但无统计学上的显著差异（所有P>0.05）。在医生组中，主治医生和住院医师在放射诊断表现上得分相当高，而专科医师得分略低，尽管差异无统计学意义（P>0.05）。 结论：ChatGPT-4o和Claude 3 Opus等大语言模型在支持乳腺癌诊断和治疗的多学科团队方面显示出潜力。然而，它们无法完全复制通过临床经验磨练出的复杂决策过程，尤其是在复杂病例中。这凸显了持续改进人工智能以确保强大临床适用性的必要性。
肾细胞癌（RCC）是一种免疫原性肿瘤，其中肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是肿瘤微环境中功能上的重要组成部分。最近的研究揭示了RCC浸润性中性粒细胞存在明显的表型异质性，包括干扰素反应性、免疫抑制性PMN-MDSC样、促血管生成和形成NET的亚群，经典的N1/N2模型无法充分描述这些亚群。它们的极化受ELR CXC趋化因子（CXCL1、CXCL8）、细胞因子信号、全身炎症、VHL/HIF途径驱动的缺氧以及肿瘤内在致癌改变（如PTEN缺失、ERβ和c-Myc依赖性程序以及表观遗传重塑）的影响。TANs在RCC中主要发挥促肿瘤功能，促进T细胞排斥和耗竭，支持血管生成和基质重塑，并促进上皮-间质转化、静脉侵犯和转移。NETs在缺氧和坏死肿瘤区域以及静脉肿瘤血栓中富集，进一步导致血管闭塞、转移扩散和局部免疫功能障碍，并由独特的转录特征反映出来。临床上，高TAN密度、激活标志物以及中性粒细胞/NET相关基因特征始终与侵袭性肿瘤行为、早期复发、不良生存以及对VEGF-TKIs和免疫检查点抑制剂的耐药性相关。新出现的数据还将富含中性粒细胞的基质炎症与肿瘤驻留微生物群联系起来，提示复合TAN-微生物群生物标志物可用于精细的风险分层。在本综述中，我们总结了目前关于RCC中TANs和NETs的表型多样性、调控回路和功能程序的知识，并讨论了它们的预后和预测意义，以及旨在趋化因子阻断、补体调节、NET抑制和中性粒细胞再教育的治疗策略。
淋巴结转移（LNM）是癌症进展中的一个独特阶段，对患者预后有着深远影响。越来越多的研究表明，肿瘤引流淋巴结（TDLN）在免疫治疗中起着关键作用，充当抗肿瘤免疫的“军械库”。同时，LNM本身会加速全身转移进程，加剧全身免疫抑制，进而推动肿瘤进展。单细胞测序技术的最新进展为在单细胞分辨率下了解LNM的机制提供了见解，从细胞异质性、细胞间通讯和细胞进化轨迹的角度揭示了肿瘤细胞中LNM的过程以及伴随的微环境变化。此外，单细胞测序研究强调了TDLN在免疫治疗中的关键作用及其相应的适应性改变。本文综述了单细胞测序技术揭示的LNM微环境和免疫抑制机制，总结了LNM的新靶点以及LNM相关免疫治疗研究的现状，并从技术和研究内容两个角度概述了当前面临的挑战和未来的发展方向。
铁死亡是一种新的程序性细胞死亡过程，独立于细胞凋亡、坏死性凋亡和焦亡，其特征为铁依赖性脂质过氧化和线粒体膜浓缩，为治疗提供了一个有前景的机会。这一过程的优势在于能够绕过不依赖半胱天冬酶的机制，从而避免在异质性和难治性肿瘤中出现凋亡抗性。对铁死亡的敏感性因铁代谢、氧化还原平衡、缺氧、酸化、营养等一般环境因素，以及微环境和成纤维细胞相关改变及免疫抑制微环境的参与情况而异。基于纳米载体的技术，包括铁递送系统、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制剂、活性氧（ROS）放大聚合物以及双响应或多响应平台，会导致某种形式的铁死亡选择性诱导，并避免脱靶毒性。与化疗、放疗、光动力疗法和免疫疗法的可能治疗组合可提高抗肿瘤效率。然而，尽管临床前研究前景良好，但确实存在一些挑战，如缺乏体内标准化生物标志物、生物安全性问题和监管瓶颈。未来的发展方向可能包括智能自扩增纳米载体、人工智能引导的诊疗系统以及预测性生物标志物，以便将铁死亡策略性地定位为一种克服抗性、异质性和免疫调节的肿瘤精准治疗策略。
背景：睾酮是一种主要由男性睾丸和女性卵巢产生的类固醇激素，在雄激素、合成代谢和心理功能中发挥关键作用，包括肌肉生长、骨骼形成、红细胞生成、冒险和攻击行为，这使其对运动员很重要。运动表现与睾酮水平密切相关，促使运动员探索合法和非法的方法来提高睾酮水平。本综述探讨了睾酮生理学以及优化运动员睾酮水平的合法策略及其实际应用。 证据获取：数据库检索。 研究设计：叙述性综述。 证据水平：5级。 结果：维持健康的睾酮水平需要能量平衡和含有充足常量营养素和微量营养素的最佳营养，尤其是对于容易节食和限制食物摄入的运动员。睾酮增强剂广泛销售，但缺乏有力的疗效证据，且可能存在风险。虽然一些物质显示出前景，但仍需要进一步研究。睡眠至关重要，因为睾酮分泌与快速眼动阶段相关，这突出了保持良好睡眠卫生和解决睡眠障碍的必要性。中高强度的自由重量抗阻运动对增加睾酮最为有效，而性活动的影响尚不清楚。内分泌干扰化学物质会降低睾酮水平，应予以避免。虽然冷水浸泡可能会降低睾酮水平，但桑拿浴似乎没有影响。现代电子设备发出的射频电磁辐射可能会损害下丘脑 - 垂体 - 性腺轴，应限制使用。非处方镇痛药，如非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚，可能会降低睾酮水平，建议谨慎使用。睾酮水平的季节性变化需要进一步研究。不包括违禁物质的睾酮优化策略可能有助于治疗功能性低睾酮或减少合成代谢雄激素类固醇使用者的危害。 结论：对运动员进行关于增加睾酮的安全有效策略的教育至关重要，需要持续研究以探索更多方法。推荐强度分级：B。
未标记：炎症信号传导、代谢重编程和基质复杂性已成为胰腺导管腺癌（PDAC）的核心特征。这些程序之间的相互作用可能代表了同时干扰多种肿瘤促进过程的潜在靶点。通过整合来自临床队列、患者来源的类器官和原位模型的多组学数据，我们在PDAC中发现了肿瘤内在的炎症级联反应，它是甲羟戊酸途径劫持的主要调节因子，驱动了恶性进展和基质协同进化。TNFSF13B +肿瘤相关巨噬细胞激活肿瘤上皮中的STAT3信号，导致USP20转录上调。这种去泛素酶稳定了HMGCR以增强甲羟戊酸通量，导致胆固醇和香叶基香叶基焦磷酸过量产生。由USP20介导的代谢改变诱导的YAP/TAZ信号刺激促进了肿瘤细胞增殖，并触发了癌症相关成纤维细胞的激活。使用选择性抑制剂对USP20进行基因消融或药理抑制可逆转肿瘤代谢失调，抑制肿瘤生长和基质纤维组织增生。此外，USP20抑制与抗PD-1/抗CTLA4免疫疗法的联合使用提高了抗肿瘤疗效。这些发现揭示了STAT3-USP20-HMGCR轴是PDAC恶性肿瘤的中央协调器，并将USP20抑制定位为一种抑制致癌信号、干扰代谢重编程和逆转微环境重塑的策略。 意义：靶向USP20可破坏胰腺导管腺癌与肿瘤微环境的协同进化，并通过阻断甲羟戊酸代谢重排增强免疫检查点抑制剂的疗效，为胰腺癌提供了一种双重作用的治疗方法。
BACKGROUND: Lung adenocarcinoma (LUAD) is the most common histological subtype of lung cancer and remains a leading cause of cancer-related mortality worldwide. Although, immunotherapy has become a cornerstone of first-line treatment, only 20-30% of patients achieve a durable clinical benefit, largely because of the complexity and heterogeneity of the tumour immune microenvironment. Emerging evidence indicates that cellular senescence, particularly within immune cells, contributes to tumour progression by impairing antitumour immunity; however, its mechanistic role in LUAD remains incompletely understood. METHODS: We performed an integrative multiomics analysis incorporating genome-wide association studies (GWASs), bulk RNA sequencing, single-cell RNA sequencing, and spatial transcriptomics to characterize immune heterogeneity in LUAD. Cellular senescence was validated by performing staining for senescence-associated β-galactosidase and the canonical markers p16 and p21. SHAP analysis was applied to evaluate the contribution of CXCL16 macrophages. Functional roles were assessed using coculture assays, in vitro and in vivo tumour models, orthotopic tumour implantation, and multiplex immunofluorescence staining of clinical specimens. RESULTS: A summary data-based on Mendelian randomization analysis integrating GWAS and TCGA data identified CXCL16 as a senescence-associated gene that is causally linked to the LUAD risk. Single-cell RNA sequencing revealed that CXCL16 is predominantly expressed in macrophages, and the pseudotime analysis together with β-galactosidase staining confirmed its association with macrophage senescence. Spatial transcriptomics and immunofluorescence staining showed the marked enrichment of CXCL16 macrophages in LUAD tissues. The cell-cell communication analysis further revealed a strong association between the number of CXCL16 macrophages and the activation of the TGF-β signalling pathway within the tumour microenvironment. Functionally, CXCL16 macrophages promoted LUAD progression via TGF-β signalling, as validated in vitro and in subcutaneous and orthotopic tumour models. Molecular dynamics simulations additionally suggested that LUAD patients with high levels of CXCL16 macrophage infiltration may exhibit increased sensitivity to bosutinib. CONCLUSIONS: CXCL16 promotes macrophage senescence, and senescent CXCL16 macrophages drive LUAD progression through TGF-β signalling. These findings identify CXCL16 macrophages as a biologically and therapeutically relevant immune cell population, highlighting a potential target for precision intervention in LUAD.
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00040/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff AAV - PHP.eB是一种人工腺相关病毒（AAV），当通过系统给药时，它能够穿过血脑屏障，并且比其他AAV更有效地靶向神经元。虽然AAV - PHP.eB已被用于各种疾病模型，但其在脑血管疾病中的细胞嗜性仍不清楚。在本研究中，我们旨在阐明AAV - PHP.eB在缺血性中风小鼠模型中对大脑不同细胞类型的嗜性，并评估其在介导碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）基因治疗中的有效性。在短暂性大脑中动脉闭塞前14天（中风前）或后1天（中风后）给小鼠静脉注射AAV - PHP.eB。值得注意的是，我们观察到中风后给予AAV - PHP.eB - mNeonGreen（mNG）时，嗜性从神经元转变为内皮细胞。这种内皮细胞嗜性与内皮细胞膜受体淋巴细胞抗原6家族成员A（Ly6A）的表达密切相关。此外，AAV - PHP.eB介导的bFGF过表达显著改善了神经行为结果，并促进了缺血性中风后的长期神经发生和血管生成。我们的研究结果强调了在神经疾病中利用AAV - PHP.eB介导的基因治疗时考虑潜在嗜性转变的重要性，并为中风治疗中的bFGF基因治疗提出了一种有前景的新策略。
应激颗粒是无膜细胞器，通过隔离非翻译信使核糖核酸（mRNA）和调节蛋白质合成，作为细胞对外部应激源的一种保护性反应。应激颗粒的形成机制在从酵母到哺乳动物的物种间是保守的，并且它们在将应激期间的细胞损伤降至最低方面起着关键作用。应激颗粒由异质性核糖核蛋白复合物组成，不仅富含mRNA，还富含非编码RNA和各种蛋白质，包括翻译起始因子和RNA结合蛋白。影响应激颗粒组装和拆卸的基因突变可导致异常的应激颗粒积累，促进多种疾病的进展。最近的研究表明，应激颗粒动力学在决定其生理和病理功能方面至关重要，急性应激颗粒形成提供保护，而慢性应激颗粒积累则有害。本综述重点关注应激颗粒在多种生理条件下的多方面作用，如mRNA运输的调节、mRNA翻译、细胞凋亡、生殖细胞发育、控制应激颗粒形成的相分离过程，以及它们在病理生理情况下的新意义，如病毒感染、癌症、神经发育障碍、神经退行性变和神经元创伤。
阿尔茨海默病是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征是进行性认知衰退，主要原因是β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白磷酸化。有效降低β-淀粉样蛋白42聚集体和tau寡聚体的细胞毒性可能有助于减缓阿尔茨海默病的进展。传统药物，如多奈哌齐，只能缓解症状，无法预防潜在的病理过程或认知衰退。目前，针对β-淀粉样蛋白和tau的主动和被动免疫疗法在无症状阿尔茨海默病小鼠和其他转基因动物模型中已显示出一定疗效，引起了广泛关注。然而，在发现lecanemab和donanemab之前，这些免疫疗法的临床应用仅显示出有限的疗效。本文首先讨论了阿尔茨海默病发病机制以及针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的主动和被动免疫疗法的进展。此外，还综述了各种免疫疗法的优缺点，并展望了其未来前景。尽管一些抗体在轻度阿尔茨海默病患者中显示出了前景，但仍缺乏大量临床数据来验证其在中度阿尔茨海默病患者中的有效性。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00048/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff 糖尿病性视网膜病变是成年人失明的一个主要原因，早期视网膜神经节细胞丢失会导致视觉功能障碍或失明。在大脑中，γ - 氨基丁酸突触传递缺陷与病理生理和神经退行性疾病相关，而胰高血糖素样肽 -1已显示出神经保护作用。然而，糖尿病是否会导致视网膜神经节细胞抑制性输入的改变，以及胰高血糖素样肽 -1是否以及如何通过调节对视网膜神经节细胞的抑制性突触传递来保护糖尿病视网膜免受神经退行性变尚不清楚。在本研究中，我们使用膜片钳技术记录链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠视网膜神经节细胞中γ - 氨基丁酸A亚型受体介导的微小抑制性突触后电流。我们发现早期糖尿病（高血糖4周）降低了视网膜神经节细胞中GABA能微小抑制性突触后电流的频率，而不改变其幅度，这表明γ - 氨基丁酸向视网膜神经节细胞的自发释放减少。局部应用胰高血糖素样肽 -1滴眼液2周有效地对抗了高血糖诱导的GABA能微小抑制性突触后电流频率下调，随后提高了视网膜神经节细胞的存活率。同时，局部应用艾塞那肽 -9 - 39（一种特异性胰高血糖素样肽 -1受体拮抗剂）或SR95531（一种γ - 氨基丁酸A亚型受体特异性拮抗剂）消除了胰高血糖素样肽 -1对糖尿病大鼠视网膜神经节细胞的保护作用。此外，发现细胞外灌注胰高血糖素样肽 -1可提高ON型和OFF型视网膜神经节细胞中GABA能微小抑制性突触后电流的频率。这种升高被证明是由胰高血糖素样肽 -1受体激活下游的磷脂酰肌醇 - 磷脂酶C/肌醇1,4,5 - 三磷酸受体/Ca²⁺/蛋白激酶C信号通路的激活介导的。此外，多电极阵列记录显示胰高血糖素样肽 -1在功能上增强了ON型视网膜神经节细胞的光反应。视动反应测试表明，糖尿病大鼠的视力和对比敏感度降低，而局部应用胰高血糖素样肽 -1可显著改善这些情况。这些结果表明，胰高血糖素样肽 -1通过激活胰高血糖素样肽 -1受体促进γ - 氨基丁酸释放到视网膜神经节细胞上，导致视网膜神经节细胞回路去兴奋，并抑制与糖尿病性视网膜病变相关的兴奋性毒性过程。总体而言，我们的研究结果表明，γ - 氨基丁酸系统作为减轻早期糖尿病性视网膜病变的治疗靶点具有潜力。此外，局部应用胰高血糖素样肽 -1滴眼液是管理早期糖尿病性视网膜病变的一种非侵入性有效治疗方法。
光遗传学通过利用称为视蛋白的光敏感蛋白实现对神经活动的精确控制，从而彻底改变了神经科学领域。这篇综述文章讨论了光遗传学的基本原理，包括兴奋性和抑制性视蛋白的激活，以及利用重组病毒载体的光遗传学模型的发展。文章的相当一部分内容讨论了光遗传学工具的局限性，并探索了克服这些挑战的策略。这些策略包括使用腺相关病毒、细胞特异性启动子、修饰的视蛋白以及生物发光光遗传学等方法。病毒重组载体，特别是腺相关病毒的应用，正成为将视蛋白递送至靶细胞的一种有前景的临床应用途径。这一趋势表明了创建在视蛋白递送方面具有更大灵活性和准确性的工具的潜力。这些病毒载体的改造通过允许通过细胞特异性启动子和各种病毒血清型对视蛋白进行限制性表达，在光遗传学研究中具有优势。文章还研究了光遗传学的不同细胞靶点，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和施万细胞。在这些细胞中利用特定启动子进行视蛋白表达对于实现精确和有效的刺激至关重要。研究表明，对神经元和胶质细胞（特别是小胶质细胞、星形胶质细胞和施万细胞的不同表型）进行光遗传学刺激可对神经疾病产生治疗作用。胶质细胞越来越被认为是治疗这些疾病的重要靶点。此外，文章强调了新兴的生物发光光遗传学领域，该领域将光遗传学原理与生物发光蛋白相结合，以实时可视化和操纵神经活动。通过将分子遗传学技术与生物发光相结合，研究人员开发了有效且侵入性较小的监测神经元活动的方法，加深了我们对中枢神经系统功能以及神经疾病中可塑性机制的理解，超越了传统神经生物学方法。有证据表明，光遗传学调节可增强运动轴突再生、实现完全的感觉神经再支配并加速神经肌肉功能的恢复。这种方法还可诱导复杂的协调运动神经元活动模式并促进神经重组。光遗传学方法在中枢神经系统治疗干预方面具有巨大潜力。它们能够精确控制神经回路，并可能为神经疾病，特别是脊髓损伤、周围神经损伤和其他神经退行性疾病提供新的治疗方法。
人类视网膜是一个复杂且高度专业化的结构，包含多种细胞类型，这些细胞协同工作以产生和传递视觉信号。然而，遗传易感性或与年龄相关的退化会导致视网膜损伤，严重损害视力或导致失明。视网膜疾病的治疗选择有限，迫切需要创新的治疗策略。细胞和基因疗法很有前景，因为其递送系统能将治疗性基因输送到靶向视网膜细胞。基因递送系统通过将治疗性基因靶向递送至受影响细胞，或通过将内源性细胞转化为功能性细胞以促进神经再生，从而有望治疗视网膜疾病，有可能恢复视力。本综述重点关注用于治疗视网膜疾病的两类主要基因递送载体：病毒载体和非病毒载体。病毒载体，包括慢病毒和腺相关病毒，利用病毒渗透细胞的固有能力，随后将治疗性遗传物质引入靶细胞进行基因校正。慢病毒可容纳长度达8 kb的外源基因，但其整合到宿主基因组的机制存在插入突变风险。相反，腺相关病毒更安全，因为它们以核内附加体的形式存在，但其有限的包装能力限制了它们在更窄范围疾病中的应用，这就需要探索替代递送方法。与此同时，新型非病毒递送系统的开发也取得了进展，特别是基于脂质体技术的系统。通过操纵脂质体内亲水和疏水分子的比例以及开发新的脂质配方，已创造出先进的非病毒载体。这些创新系统包括固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒、树枝状大分子、聚合物胶束和聚合物纳米粒。与病毒载体相比，非病毒递送系统的装载能力显著增强，能够将核酸、mRNA或蛋白质分子直接递送至细胞内。这绕过了DNA转录和加工的需求，显著提高了治疗效率。然而，与非病毒颗粒系统相关的免疫原性潜力和累积毒性需要持续优化以减少体内不良反应。本综述探讨了用于视网膜治疗和视网膜神经再生的各种递送系统，并详细介绍了每种载体类型的特点、优势、局限性和临床应用。通过系统地概述这些因素，我们的目标是指导为特定视网膜疾病选择最佳递送工具，这将提高治疗效果并改善患者预后，同时为更有效和有针对性的治疗干预铺平道路。
神经调节技术有效地干预认知功能，在航空航天、医学、生命科学和脑研究等领域具有重大的科学和实践价值。这些技术利用电刺激直接或间接靶向特定脑区，调节神经活动并影响更广泛的脑网络，从而调节认知功能。调节认知功能涉及对感知、学习与记忆、注意力、空间认知和身体功能等方面的理解。为了增强认知调节在普通人群中的应用，本文综述了来自科学网的近期出版物，以评估侵入性和非侵入性刺激方法在调节认知功能方面的进展和挑战。本综述涵盖了用于认知干预的各种神经调节技术，包括深部脑刺激、迷走神经刺激以及使用微电极阵列的侵入性方法。所讨论的非侵入性技术包括经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、经皮穴位电刺激以及用于激活深部靶点的时间干扰刺激。侵入性刺激方法虽然对于研究神经疾病的发病机制很理想，但往往会造成更大的创伤，并且在认知功能调节方面的研究较少。非侵入性方法，特别是更新的经颅刺激技术，更为温和，更适合在普通人群中调节认知功能。这些方法包括使用穴位的经皮穴位电刺激和用于激活深部靶点的时间干扰方法。本文还讨论了神经调节技术当前的技术挑战和未来可能的突破。建议将神经调节技术与神经检测方法相结合，以更好地评估其效果并提高非侵入性神经调节的准确性。此外，研究闭环反馈神经调节方法被认为是未来发展的一个有前景的方向。
近年来，外泌体作为神经退行性疾病研究中的治疗剂和早期诊断标志物受到了广泛关注。外泌体体积小，能够有效穿过血脑屏障，使其能够靶向深部脑损伤。最近的研究表明，源自不同细胞类型的外泌体可能通过调节各种炎性细胞因子、mRNA和疾病相关蛋白的表达发挥治疗作用，从而阻止神经退行性疾病的进展并呈现有益效果。然而，外泌体由脂质双分子膜组成，缺乏识别特定靶细胞的能力。这种局限性在它们与非特异性细胞相互作用时可能导致副作用和毒性。越来越多的证据表明，表面修饰的外泌体具有增强的靶向能力，可作为靶向药物递送载体，在神经退行性疾病的治疗中显示出有前景的结果。在本综述中，我们提供了现有研究的最新概述，旨在设计修饰外泌体的方法并阐明它们在神经退行性疾病中的治疗潜力。我们的研究结果表明，外泌体能够有效地穿过血脑屏障以促进药物递送，并且还可以作为神经退行性疾病的早期诊断标志物。我们介绍了用于增强外泌体靶向性的策略，包括基因工程、化学修饰（共价修饰，如点击化学和代谢工程；非共价修饰，如多价静电和疏水相互作用、配体 - 受体结合、基于适配体的修饰以及CP05锚定肽的掺入）和纳米材料修饰。对这些策略的研究证实，外泌体在神经退行性疾病治疗中具有显著的治疗潜力。然而，外泌体的临床应用仍存在一些挑战。在制备、表征和优化方法方面以及减少与其使用相关的不良反应方面都需要改进。此外，外泌体的应用范围和安全性需要进一步研究和评估。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00050/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/r/图像 - 标签图像文件格式 我们之前的研究表明，在大鼠中联合移植骨髓间充质干细胞和视网膜祖细胞对视网膜变性具有治疗作用，其效果优于单独移植视网膜祖细胞。骨髓间充质干细胞通过分泌神经营养因子和细胞外囊泡来调节视网膜微环境中的各种细胞并与之相互作用。源自骨髓间充质干细胞的小细胞外囊泡具有低免疫原性、最小的致瘤风险且易于运输，已被用于治疗各种神经疾病。这些囊泡表现出多种活性，包括抗炎作用、促进组织修复和免疫调节。因此，使用人视网膜祖细胞联合骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡的新策略可能代表了视网膜变性干细胞治疗的一项创新。在本研究中，我们开发了一种利用视网膜祖细胞联合骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡来治疗皇家外科学院大鼠视网膜变性的方法，该大鼠是视网膜变性的遗传模型。我们的研究结果表明，骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡与视网膜祖细胞的联合显著改善了这些大鼠的视觉功能。将骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡作为佐剂添加到视网膜祖细胞的干细胞移植中，增强了外源性视网膜祖细胞的存活、迁移和分化。同时，这些小细胞外囊泡抑制局部小胶质细胞的激活，促进移植的视网膜祖细胞向视网膜内核层迁移，并促进它们分化为光感受器和双极细胞。这些发现表明，骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡通过促进视网膜祖细胞的存活和分化来增强其在视网膜变性治疗中的疗效。
