近年来，外泌体作为神经退行性疾病研究中的治疗剂和早期诊断标志物受到了广泛关注。外泌体体积小，能够有效穿过血脑屏障，使其能够靶向深部脑损伤。最近的研究表明，源自不同细胞类型的外泌体可能通过调节各种炎性细胞因子、mRNA和疾病相关蛋白的表达发挥治疗作用，从而阻止神经退行性疾病的进展并呈现有益效果。然而，外泌体由脂质双分子膜组成，缺乏识别特定靶细胞的能力。这种局限性在它们与非特异性细胞相互作用时可能导致副作用和毒性。越来越多的证据表明，表面修饰的外泌体具有增强的靶向能力，可作为靶向药物递送载体，在神经退行性疾病的治疗中显示出有前景的结果。在本综述中，我们提供了现有研究的最新概述，旨在设计修饰外泌体的方法并阐明它们在神经退行性疾病中的治疗潜力。我们的研究结果表明，外泌体能够有效地穿过血脑屏障以促进药物递送，并且还可以作为神经退行性疾病的早期诊断标志物。我们介绍了用于增强外泌体靶向性的策略，包括基因工程、化学修饰（共价修饰，如点击化学和代谢工程；非共价修饰，如多价静电和疏水相互作用、配体 - 受体结合、基于适配体的修饰以及CP05锚定肽的掺入）和纳米材料修饰。对这些策略的研究证实，外泌体在神经退行性疾病治疗中具有显著的治疗潜力。然而，外泌体的临床应用仍存在一些挑战。在制备、表征和优化方法方面以及减少与其使用相关的不良反应方面都需要改进。此外，外泌体的应用范围和安全性需要进一步研究和评估。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00050/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/r/图像 - 标签图像文件格式 我们之前的研究表明，在大鼠中联合移植骨髓间充质干细胞和视网膜祖细胞对视网膜变性具有治疗作用，其效果优于单独移植视网膜祖细胞。骨髓间充质干细胞通过分泌神经营养因子和细胞外囊泡来调节视网膜微环境中的各种细胞并与之相互作用。源自骨髓间充质干细胞的小细胞外囊泡具有低免疫原性、最小的致瘤风险且易于运输，已被用于治疗各种神经疾病。这些囊泡表现出多种活性，包括抗炎作用、促进组织修复和免疫调节。因此，使用人视网膜祖细胞联合骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡的新策略可能代表了视网膜变性干细胞治疗的一项创新。在本研究中，我们开发了一种利用视网膜祖细胞联合骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡来治疗皇家外科学院大鼠视网膜变性的方法，该大鼠是视网膜变性的遗传模型。我们的研究结果表明，骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡与视网膜祖细胞的联合显著改善了这些大鼠的视觉功能。将骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡作为佐剂添加到视网膜祖细胞的干细胞移植中，增强了外源性视网膜祖细胞的存活、迁移和分化。同时，这些小细胞外囊泡抑制局部小胶质细胞的激活，促进移植的视网膜祖细胞向视网膜内核层迁移，并促进它们分化为光感受器和双极细胞。这些发现表明，骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡通过促进视网膜祖细胞的存活和分化来增强其在视网膜变性治疗中的疗效。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00046/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff与哺乳动物不同，斑马鱼在脊髓损伤后具有显著的再生能力，使其成为研究再生的理想脊椎动物模型。虽然先前的研究已经确定了参与这一过程的关键细胞类型，但潜在的分子和细胞机制在很大程度上仍未被探索。在这项研究中，我们使用单细胞RNA测序来分析斑马鱼脊髓损伤不同阶段的不同细胞群体。我们的分析表明，多个神经元亚群在损伤后显示出与轴突再生相关基因的持续激活，而促进生长锥塌陷的分子信号受到抑制。放射状胶质细胞在损伤后表现出显著的增殖和分化潜能，分别表明它们在促进神经发生和轴突再生中的内在作用。此外，我们发现炎症因子在脊髓损伤后的早期迅速减少，从而创造了一个有利于组织修复和再生的微环境。此外，少突胶质细胞在损伤后失去成熟标记物，同时增殖增加。这些发现表明，炎症的快速有序调节以及新神经元和胶质细胞的有效增殖和再分化使斑马鱼能够重建脊髓。这项研究为驱动脊髓再生的细胞转变和分子程序提供了新的见解，为未来的研究和治疗策略提供了有希望的途径。
神经系统处理大量信息，执行构成感知、认知和行为基础的计算。在发育过程中，编码细胞外信号、其受体和下游信号转导分子的神经元导向基因，组织神经布线以生成复杂的神经系统结构。现在很明显，许多这些神经导向信号及其受体在发育过程中是活跃的，并且在成体神经系统中也有表达。这表明神经元导向通路不仅对神经布线至关重要，而且对成熟神经系统的持续功能和维持也至关重要。支持这一观点的是，这些通路在整个成年期持续调节突触连接、可塑性和重塑以及整体脑稳态。遗传和转录组分析进一步揭示许多神经元导向基因与多种神经退行性和神经精神疾病相关。尽管异常神经元导向信号驱动这些疾病发病机制的确切机制仍有待阐明，但新出现的证据指向几个共同主题，包括神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞的功能障碍，以及神经元-小胶质细胞-星形胶质细胞、神经免疫和神经血管相互作用的失调。在本综述中，我们探讨了在理解异常神经元导向信号通过改变细胞间相互作用导致疾病发病机制的分子和细胞机制方面的最新进展。例如，最近的研究揭示了两种不同的信号素-丛蛋白信号通路，它们影响小胶质细胞激活和神经炎症。我们讨论了未来面临的挑战，以及针对神经元导向通路治疗神经退行性疾病的治疗潜力。特别关注神经元导向机制如何在生理和病理条件下控制神经元-胶质细胞和神经免疫相互作用并调节小胶质细胞功能。具体而言，我们在致病蛋白聚集体的背景下研究神经元导向信号与小胶质细胞功能的主要调节因子TREM2之间的相互作用。众所周知，年龄是神经退行性变的主要危险因素。未来的研究应解决衰老与神经元导向信号如何相互作用以影响个体对各种迟发性神经系统疾病的易感性，以及如何通过靶向神经元导向通路在治疗上阻断这些疾病的进展。
脑小血管病是一组以小血管损伤为特征的神经系统疾病，常导致中风和痴呆。由于其病因多样且病理机制复杂，预防和治疗脑小血管病具有挑战性。最近的研究表明，类淋巴系统在脑间质溶质清除和脑内环境稳态维持中起关键作用。越来越多的证据还表明，类淋巴清除功能障碍是脑小血管病进展的关键因素。本综述首先全面介绍类淋巴系统的结构、功能和驱动因素，强调其在脑废物清除中的重要作用。之后，从类淋巴系统的角度对脑小血管病进行了综述，随后总结了它们之间相关性的潜在机制。类淋巴功能障碍可能导致脑内代谢废物积累，从而加剧与脑小血管病相关的病理过程。本综述还讨论了在表现出两种脑小血管病亚型（即与小动脉硬化相关的脑小血管病和与淀粉样蛋白相关的脑小血管病）的患者和动物模型中类淋巴功能障碍的直接证据。沿血管周围间隙的扩散张量图像分析是评估类淋巴系统清除功能的重要非侵入性工具。然而，其参数的有效性有待提高。在包括脑小血管病在内的各种神经系统疾病中，类淋巴功能衰竭可能是导致痴呆的常见最终途径。总体而言，本综述总结了针对类淋巴引流的预防和治疗策略，并将为开发脑小血管病的新疗法提供有价值的见解。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00039/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff 中风治疗的主要目标是刺激脑修复并改善脑缺血后的行为恢复。一种选择是刺激脑室下区的内源性神经发生，并将新形成的神经元引导至受损区域。然而，这些神经元中只有一小部分存活下来，而且许多未能到达受损区域，这可能是因为胼胝体阻碍了脑室下区来源的干细胞迁移到受损皮层。干细胞治疗的第二个主要障碍是脑缺血诱导的强烈炎症反应，由此脑巨噬细胞的相关吞噬活性会清除治疗性细胞和/或基于细胞的药物载体。为了解决这些问题，在脑室下区进行电刺激神经发生，随后分离增殖细胞，包括新形成的神经元，然后将其与营养水凝胶混合。然后将这种混合物转移到中风后14天小鼠的中风腔中。我们发现，在包括新物体、旷场、洞板、梳理和“感受时间粘性胶带”测试等行为测试中，接受治疗的动物表现有所改善。此外，免疫染色显示干细胞标志物巢蛋白、神经上皮标志物Mash1和未成熟神经元标志物双皮质素阳性细胞在移植区域存活了2周，这可能是由于吞噬活性降低和支持性血管生成。这些结果清楚地表明，在中风诱导的神经炎症高峰期后，将定向分化的脑室下区干细胞与保护性营养凝胶直接移植到梗死腔中是一种改善脑缺血后神经修复的可行方法。
缺血性中风是神经功能缺损和高致残率的主要原因。作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞在中风后的神经炎症和组织修复中发挥双重作用。它们的动态激活和极化状态是影响疾病进程和治疗结果的关键因素。这篇综述文章研究了小胶质细胞在缺血性中风中的作用，并探索了潜在的干预策略。小胶质细胞呈现出动态功能状态，在促炎（M1）和抗炎（M2）表型之间转换。这种双重性在缺血性中风中至关重要，因为它维持了神经炎症和组织修复之间的平衡。活化的小胶质细胞通过释放细胞因子和破坏血脑屏障来促进神经炎症，同时通过抗炎反应和再生促进组织修复。影响小胶质细胞激活的关键途径包括Toll样受体4/核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶、Janus激酶/信号转导和转录激活因子以及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素哺乳动物靶标途径。这些途径是各种旨在促进M2极化和减轻损伤的实验性治疗的靶点。潜在的治疗药物包括米诺环素等药物中发现的天然化合物以及传统中药。针对这些调节机制的药物，如小分子抑制剂和传统中药成分，以及单细胞RNA测序和空间转录组学等新兴技术，为缺血性中风提供了新的治疗策略和临床转化潜力。
大量证据凸显了非编码RNA在神经发育和神经炎症中的作用。这些证据引发了越来越多的猜测，即非编码RNA可能参与了脑积水（全球最常见的神经系统疾病之一）的病理生理机制。在本综述中，我们首先概述脑积水的基本概念、发病率以及现有治疗方法的局限性。然后，我们概述非编码RNA的定义、分类和生物学作用。随后，我们详细分析非编码RNA在脑积水形成中的作用。具体而言，基于现有证据，我们重点关注了非编码RNA在脑积水病理生理学中的潜在意义，包括类淋巴途径、神经炎症过程和神经发育异常。最后，我们综述了非编码RNA作为脑积水生物标志物以及用于创新治疗的潜力。
乳酸作为中枢神经系统中的关键能量代谢物，促进大脑的基本功能，包括能量供应、信号传导和表观遗传调控。此外，它将表观遗传修饰与代谢重编程联系起来。尽管如此，这种联系在星形胶质细胞中的具体机制和作用仍不清楚。因此，本综述旨在探讨乳酸在中枢神经系统星形胶质细胞代谢重编程中的作用和具体机制。讨论了表观遗传修饰与代谢重编程之间的密切关系。还概述了针对中枢神经系统星形胶质细胞代谢重编程的治疗策略，以指导未来中枢神经系统疾病的研究。在神经系统中，乳酸起着至关重要的作用。然而，其作为神经系统中代谢重编程和表观遗传修饰之间桥梁的作用机制仍需未来研究。乳酸参与表观遗传修饰目前是一个热门研究课题，尤其是在乳酰化修饰方面，它是这一过程的关键决定因素。乳酸还间接调节各种表观遗传修饰，如N6-甲基腺苷、乙酰化、泛素化和磷酸化修饰，这些修饰与几种神经系统疾病密切相关。此外，探索乳酸的临床应用和潜在治疗策略为未来神经系统疾病治疗提供了新的见解。
髓鞘形成，即神经元轴突的持续包裹，是神经系统中一个贯穿终生的过程，对于神经元之间动作电位的精确时空传导至关重要。髓鞘还为轴突提供细胞间代谢支持。即使髓鞘完整性出现轻微破坏也会损害神经功能，并增加患神经疾病的易感性。事实上，髓鞘变性是一种众所周知的神经病理状况，与正常衰老以及包括多发性硬化症和阿尔茨海默病在内的几种神经退行性疾病相关。在中枢神经系统中，紧密的髓鞘由完全成熟的少突胶质细胞形成。然而，整个少突胶质细胞谱系易受生物微环境变化以及随着大脑衰老而出现的其他风险因素的影响。除了在动作电位传播中众所周知的作用外，少突胶质细胞还通过转移能量代谢物和传递外泌体为轴突提供细胞间代谢支持。因此，衰老中枢神经系统中的髓鞘变性是神经退行性疾病发展的一个重要因素。减轻与年龄相关的髓鞘变性的干预措施可以改善老年人的神经功能。在这篇综述中，我们研究了与衰老相关的髓鞘变化及其潜在机制。我们还讨论了在理解衰老大脑中的髓鞘变性如何导致神经退行性疾病方面的最新进展，并探索可以预防、减缓甚至逆转与年龄相关的髓鞘变性的因素。未来的研究将增进我们对如何将减少与年龄相关的髓鞘变性用作延迟或预防神经退行性疾病的治疗靶点的理解。
癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征是反复发作的癫痫发作，可导致认知、心理和神经生物学后果。癫痫的发病机制涉及分子、细胞和神经回路水平的神经元功能障碍。异常的分子信号通路或特定细胞类型的功能障碍可通过破坏神经回路的正常功能导致癫痫。新技术的不断涌现和现有技术的快速发展促进了对癫痫潜在神经回路机制的发现和全面理解。因此，本综述旨在基于多种技术，包括脑电图、磁共振成像、光遗传学、化学遗传学、深部脑刺激和脑机接口，探讨目前对癫痫神经回路机制的认识。此外，本综述从三个角度讨论这些机制：结构、突触和递质回路。研究结果表明，癫痫的神经回路机制包括不同结构之间的信息传递、同一结构内的相互作用以及细胞、突触和神经递质水平的稳态维持。这些发现为研究癫痫的病理生理机制以及改善其临床诊断和治疗提供了新的见解。
脊髓缺血再灌注损伤是脊髓损伤的一种严重形式，可导致感觉和运动功能障碍。这种损伤常发生在创伤事件、脊髓手术或胸腹主动脉手术后。这种情况的不可预测性，加上治疗选择有限，给患者及其家庭和社会带来了沉重负担。脊髓缺血再灌注损伤会导致神经元再生能力下降和复杂的病理过程。相比之下，线粒体自噬对于降解受损线粒体至关重要，从而支持神经元代谢和能量供应。然而，虽然适度的线粒体自噬在脊髓缺血再灌注损伤的情况下可能有益，但过度的线粒体自噬可能有害。因此，本综述旨在研究参与脊髓缺血再灌注损伤病理过程的线粒体自噬的潜在机制和调节因子。目的是全面了解与脊髓缺血再灌注损伤相关的线粒体自噬的最新进展，并阐明其潜在的临床应用。
由于成年哺乳动物受损的中枢神经系统可塑性有限，自发恢复常常被证明是适应不良的或不充分的。这种有限的可塑性是脑损伤后功能恢复的主要障碍。神经调节技术是医学领域中发展最快的领域之一。这些技术利用电、磁、声和光，通过促进重组或长期变化来恢复或优化脑功能，以支持脑损伤患者的功能恢复。因此，本综述旨在全面概述神经调节技术在支持脑损伤后运动功能恢复方面的作用及潜在机制。这些技术中的许多已在临床实践中广泛应用，并在各种类型的脑损伤中显示出运动功能的显著改善。然而，研究报告了一些负面结果，这可能是由于刺激方案的差异、观察期的不同以及不同临床试验参与者之间功能障碍的严重程度不同所致。此外，我们观察到不同的神经调节技术具有非常相似的机制，包括促进神经可塑性、增强神经营养因子释放、改善脑血流量、抑制神经炎症以及提供神经保护。最后，考虑到各种神经调节技术的优缺点，我们建议未来的发展应侧重于闭环神经回路刺激、个性化治疗、跨学科合作和精准刺激。
有人提出，类淋巴系统在我们睡眠时清除大脑中的废物。脑脊液通过脑实质从动脉周围间隙流向静脉周围间隙，随后脑脊液引流至硬脑膜淋巴管。类淋巴系统破坏与阿尔茨海默病和创伤性脑损伤等神经系统疾病有关。因此，研究其结构和功能可能有助于增进对病理生理学的理解。最近关于睡眠期间类淋巴系统流量是增加还是减少的争论表明，类淋巴系统假说仍然存在争议。然而，不同研究之间的差异可能是由于所使用的特定技术的局限性和混杂因素。在这里，我们回顾了用于研究类淋巴系统功能的方法，并提供了一个可供研究人员选择的工具包。我们得出的结论是，示踪剂分析很有用，体外技术不可靠，体内成像仍然有限。最后，我们探讨了未来方法的潜力，并强调了对体外模型（如微流控装置）的需求，这可能解决技术局限性并推动该领域的发展。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00045/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - 标签图像文件格式 神经干细胞（NSCs）具有自我更新和多向分化的潜力，并且它们的移植在多种疾病中已取得良好疗效。然而，在出血后脑积水的缺血缺氧微环境中，只有1% - 10%的移植神经干细胞存活。Sox2是神经干细胞维持增殖的重要因素。因此，过表达Sox2的神经干细胞（NSCSox2）在改善出血后脑积水后的神经功能障碍方面可能更成功。在本研究中，将人NSCSox2移植到出血后脑积水小鼠模型中，并给予视黄酸以进一步促进神经干细胞分化。结果表明，NSCSox2减轻了出血后脑积水引起的脑室扩大并改善了神经功能。NSCSox2还促进神经再生，抑制神经炎症并促进M2极化（抗炎表型），从而减少脉络丛中的脑脊液分泌。这些发现表明，NSCSox2通过神经再生和炎症调节挽救了出血后脑积水诱导的脑室扩大和神经功能障碍。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00049/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff 硬骨鱼的视觉系统持续生长，是研究中枢神经系统再生的有用模型。神经胶质细胞是这一过程的关键，但它们的作用仍未明确界定。我们通过sox10:tagRFP转基因品系和共聚焦显微镜，在成年斑马鱼视神经损伤后6小时、24小时、72小时以及损伤后7天和14天的再生过程中追踪少突胶质细胞。为了解这些少突胶质细胞在再生过程中所经历的变化，我们使用了Sox2免疫组织化学，Sox2是一种参与少突胶质细胞分化的干细胞标志物。我们还使用Click - iT™ Plus TUNEL检测法研究细胞死亡，并使用BrdU检测法确定细胞增殖。在视神经挤压前，sox10:tagRFP少突胶质细胞位于视网膜、视神经乳头以及整个视神经中。Sox2阳性细胞存在于外周生发区、成熟视网膜和视神经中。视神经挤压后，sox10:tagRFP细胞从视神经挤压区消失，这表明它们死亡了，尽管它们不是TUNEL阳性。与此同时，在挤压区域周围、视神经乳头和视网膜中，Sox2阳性细胞的数量增加。然后，在损伤后24小时至损伤后14天之间，在视网膜、视神经乳头和整个视神经中检测到双阳性的sox10:tagRFP /Sox2细胞，同时在损伤后72小时出现增殖反应。我们的结果证实，在再生之前可能会发生一个退化过程。首先，围绕退化轴突的sox10:tagRFP少突胶质细胞停止包裹它们，将其“髓鞘形成少突胶质细胞”的形态转变为“非髓鞘形成少突胶质细胞”的形态，然后死亡。然后，视神经和视网膜中的残余少突胶质细胞祖细胞增殖并分化以进行髓鞘再生。随着新的轴突从存活的视网膜神经节细胞中产生，新的sox10:tagRFP少突胶质细胞从残余少突胶质细胞祖细胞中产生，以引导、滋养并使其髓鞘化。因此，少突胶质细胞在斑马鱼轴突再生和髓鞘再生中发挥着积极作用。
化学交换饱和转移磁共振成像（Chemical exchange saturation transfer magnetic resonance imaging，CEST-MRI）是一种先进的成像技术，能够高灵敏度、高空间分辨率地检测低浓度化合物，并且已被广泛研究用于诊断恶性肿瘤和中风。近年来，CEST-MRI在检测神经退行性疾病病理变化方面的新探索，为早期检测和无电离辐射的重复扫描开辟了新的可能性。本综述概述了CEST-MRI，详细介绍了其对比机制和处理方法，并总结了CEST-MRI在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和亨廷顿病临床及临床前研究中的最新进展。使用PubMed和谷歌学术等数据库进行了全面的文献检索，重点关注过去15年中与临床和临床前应用相关的同行评审文章。研究结果表明，CEST-MRI有潜力检测分子变化和代谢改变，这可能有助于神经退行性疾病的早期诊断和严重程度评估。尽管在部分临床和临床前试验中已观察到有前景的结果，但仍需要进一步验证以评估其临床价值。当与其他成像模式和先进分析方法结合时，CEST-MRI显示出作为体内生物标志物的潜力，有助于加深对神经退行性疾病神经病理机制的理解。
缺血性中风以缺氧和局部缺血为特征，会引发一系列损伤反应，包括神经毒性、炎症、氧化应激、血脑屏障破坏和神经元死亡。在这种情况下，通过犬尿氨酸和5-羟色胺途径合成的色氨酸代谢产物及酶发挥着双重作用。神经毒性物质和神经保护物质之间的微妙平衡是影响缺血性中风进展的关键因素。神经保护代谢产物，如犬尿酸，通过多种机制发挥作用，包括竞争性阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体、调节α7烟碱型乙酰胆碱受体以及清除活性氧。相比之下，喹啉酸等神经毒性物质会阻碍血管葡萄糖转运蛋白的发育，诱导由活性氧介导的神经毒性，并破坏线粒体功能。此外，参与色氨酸代谢的酶在这些过程中起主要作用。犬尿氨酸途径中的吲哚胺2,3-双加氧酶和5-羟色胺途径中的色氨酸羟化酶会影响神经炎症和脑稳态。因此，通过色氨酸代谢产生的代谢产物对缺血性中风的发生和发展具有重大影响。中风治疗旨在恢复各种代谢产物水平的平衡；然而，精确调节中枢神经系统内的色氨酸代谢仍然是缺血性中风治疗的一项重大挑战。因此，本综述旨在阐明缺血性中风中色氨酸代谢产物与酶之间的复杂相互作用，并开发能够恢复神经毒性和神经保护之间微妙平衡的靶向治疗方法。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00043/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff格式 全脑缺血和神经功能缺损是心脏骤停的后果，会导致高死亡率。尽管复苏科学取得了进展，但我们对心脏骤停后脑损伤潜在的细胞和分子机制了解有限，这阻碍了有效的神经保护策略的发展。以往的研究主要集中在神经元死亡，可能忽略了非神经元细胞和细胞间通讯对心脏骤停诱导的脑损伤病理生理学的作用。为了填补这些空白，我们假设单细胞转录组分析可以揭示先前未被识别的细胞亚群、改变的细胞通讯网络以及参与心脏骤停后脑损伤的新分子机制。在本研究中，我们对室颤诱导心脏骤停后自主循环恢复6小时和24小时的猪海马以及假手术对照猪的海马进行了单细胞转录组分析。测序结果显示不同细胞类型比例的变化，提示心脏骤停后血脑屏障破坏和中性粒细胞浸润。这些结果通过蛋白质免疫印迹、定量逆转录 - 聚合酶链反应和免疫荧光染色得到验证。我们还鉴定并验证了一个独特的活化小胶质细胞亚群，其S100A8表达高，在心脏骤停后随时间增加。该亚群同时表现出显著的M1/M2极化，并表达与趋化因子和白细胞介素相关的关键功能基因。此外，我们揭示了少突胶质细胞在心脏骤停后的功能障碍以及少突胶质细胞前体细胞向少突胶质细胞的分化。细胞通讯分析确定了心脏骤停后中性粒细胞和小胶质细胞之间增强的通讯，这是由中性粒细胞衍生的抵抗素介导的，驱动促炎性小胶质细胞极化。我们的研究结果提供了心脏骤停后海马的全面单细胞图谱，为心脏骤停后的神经保护和修复提供了潜在的新靶点。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00044/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff 近期研究表明，脑缺血损伤后纤维化瘢痕形成因微环境不同而产生不同影响。然而，关于脑缺血损伤后纤维化如何被诱导和调控知之甚少。音猬因子信号通路参与心脏、肝脏、肺和肾脏的纤维化过程。音猬因子信号是否调节脑缺血性中风后的纤维化瘢痕形成及其潜在机制尚不清楚。在本研究中，我们发现急性缺血性中风患者以及大脑中动脉闭塞/再灌注损伤大鼠模型中，音猬因子表达上调。在大脑中动脉闭塞大鼠模型以及由转化生长因子 - β1诱导的体外纤维化细胞模型中，音猬因子和线粒体融合蛋白2的表达均增加。音猬因子信号通路的激活增强了磷酸化Smad 3和线粒体融合蛋白2的表达，促进了纤维化瘢痕的形成，保护突触或促进突触形成，减轻大脑中动脉闭塞/再灌注损伤后的神经功能缺损，减少细胞凋亡，促进脑膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并增强脑膜成纤维细胞的增殖和迁移。Smad3磷酸化抑制剂SIS3逆转了音猬因子信号通路激活所诱导的效应。生物信息学分析揭示了音猬因子与Smad3之间、音猬因子与线粒体融合蛋白2之间以及Smad3与线粒体融合蛋白2之间存在显著相关性。这些发现表明，音猬因子信号可能通过调节Smad3磷酸化来影响线粒体融合蛋白2的表达，从而调节脑缺血性中风后早期纤维化瘢痕的形成并影响预后。音猬因子信号通路可能成为中风治疗的新靶点。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00042/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff 小胶质细胞激活介导的神经炎症反应在创伤性脑损伤的继发性神经损伤中起重要作用。N6 - 甲基腺苷的转录后修饰在中枢神经系统的免疫反应中普遍存在。脂肪量与肥胖相关蛋白催化mRNA上N6 - 甲基腺苷修饰的去甲基化，在各种组织中广泛表达，参与多种疾病生物学过程的调节。然而，脂肪量与肥胖在创伤性脑损伤后小胶质细胞激活及随后的神经炎症反应中的作用尚不清楚。在本研究中，我们发现脂肪量与肥胖在脂多糖处理的BV2细胞和创伤性脑损伤小鼠模型中表达均显著下调。脂肪量与肥胖干扰后，BV2细胞表现出促炎表型，如CD11b + /CD86 + 细胞比例增加和促炎细胞因子分泌增加。脂肪量与肥胖介导的N6 - 甲基腺苷去甲基化加速了ADAM17 mRNA的降解，而脂肪量与肥胖的沉默增强了ADAM17 mRNA的稳定性。因此，脂肪量与肥胖表达下调导致小胶质细胞中ADAM17异常高表达。这些结果表明，脂肪量与肥胖相关的N6 - 甲基腺苷修饰调节的小胶质细胞激活和神经炎症反应在创伤性脑损伤后继发性损伤的促炎过程中起重要作用。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00047/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff 阿尔茨海默病是一种多淀粉样变性疾病，其特征为脑血管中存在淀粉样β沉积、微动脉瘤和老年斑。淀粉样β沉积如何影响轴突病理尚未得到广泛研究。我们使用免疫组织化学和免疫荧光染色来分析阿尔茨海默病患者的前脑组织切片。在阿尔茨海默病患者中观察到广泛的轴突淀粉样变性，并伴有明显的轴突肿大。平均而言，阿尔茨海默病大脑中淀粉样β阳性轴突直径是对照脑轴突的1.72倍。此外，轴突淀粉样变性与微管相关蛋白2减少、tau蛋白磷酸化、溶酶体不稳定以及几种血液相关标志物有关，如载脂蛋白E、α - 血红蛋白、糖化血红蛋白A1C和血红素。在神经元胞体中也明确鉴定出阿尔茨海默病中的溶酶体不稳定，它与淀粉样β、组织蛋白酶D、α - 血红蛋白、肌动蛋白α2和IV型胶原的共表达有关。这表明外源性出血性蛋白摄入会影响神经溶酶体稳定性。此外，数据显示含淀粉样β的溶酶体比对照溶酶体大2.23倍。此外，在罕见情况下，观察到轴突断裂，这可能导致华勒氏变性。总之，与淀粉样变性、微出血和溶酶体不稳定相关的轴突肿大是阿尔茨海默病患者的一个主要缺陷。这一发现表明，除了有充分记录的神经胞体和突触损伤外，轴突损伤是阿尔茨海默病神经元缺陷的一个关键组成部分。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202602000 - 00041/图1/v/2025 - 05 - 05T160104Z/图像 - tiff 神经元细胞死亡是多种病理生理过程的常见结果，也是蛛网膜下腔出血后神经功能障碍的关键因素。特别是神经元铁死亡在早期脑损伤中起重要作用。含溴结构域蛋白4是溴结构域和额外末端结构域蛋白家族的成员，参与多种细胞死亡途径，但其调节铁死亡的机制尚不清楚。本研究的主要目的是探讨含溴结构域蛋白4在体内和体外对蛛网膜下腔出血后神经元铁死亡的影响。我们的研究结果显示，内源性含溴结构域蛋白4与神经元共定位，在体内大脑皮质蛛网膜下腔出血48小时后其表达降低。此外，蛛网膜下腔出血后体内和体外铁死亡相关途径均被激活。对神经元中含溴结构域蛋白4进行靶向抑制，通过铁蛋白自噬增加脂质过氧化和细胞内亚铁积累，最终导致神经元铁死亡。使用靶向切割和标签化分析，我们发现体外氧合血红蛋白刺激后，含溴结构域蛋白4在Raf - 1启动子区域的富集减少。此外，用Raf - 1抑制剂GW5074处理含溴结构域蛋白4敲低的HT - 22细胞系，通过抑制Raf - 1/ERK1/2信号通路加剧了神经元铁死亡。而且，对神经元含溴结构域蛋白4进行靶向抑制会加剧蛛网膜下腔出血后的早期和长期神经功能缺损。我们的研究结果表明，含溴结构域蛋白4在蛛网膜下腔出血后可能具有神经保护作用，抑制铁死亡可能有助于治疗蛛网膜下腔出血。
围产期暴露于感染/炎症与神经损伤高度相关，随后会出现皮质生长受损、神经元连接紊乱和神经发育受损。然而，我们对这些脑结构和功能变化背后的病理生理基础的理解是有限的。本综述的目的是总结来自动物试验和人类队列研究的越来越多的证据，这些证据表明围产期暴露于感染/炎症会促进神经元成熟和功能的区域损伤，包括高频脑电图活动的丧失，以及皮质树突和树突棘的生长和分支减少，从而导致皮质体积减小。这些炎症诱导的神经元结构和功能紊乱可能是围产期暴露于感染/炎症的胎儿和/或新生儿随后皮质发育和连接紊乱的基础，长期来看会导致神经发育受损。将早期脑电图监测与能够详细评估脑微观结构的神经成像技术相结合，以及使用成功针对全身和中枢神经系统炎症的治疗方法，可能为早期检测和治疗干预提供一种有效的策略。
阿尔茨海默病的药物研发极具挑战性，淀粉样蛋白β靶向疗法的反复失败以及围绕淀粉样蛋白β级联假说的争议就证明了这一点。最近，抗淀粉样蛋白β单克隆抗体Lecanemab的研发取得了进展，在III期临床试验（阿尔茨海默病清晰试验）中，它在减轻早期阿尔茨海默病患者脑内淀粉样蛋白负担和减缓认知衰退方面显示出积极效果。尽管有这些令人鼓舞的结果，但诸如淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）等副作用可能会限制其使用。ARIA可表现为ARIA-E（脑水肿或积液）和ARIA-H（微出血或浅表性铁沉积），被认为是由炎症反应导致的血管通透性增加引起的，进而导致血液成分和富含蛋白质的液体渗漏到脑实质中。内皮功能障碍是阿尔茨海默病的早期病理特征，随着疾病进展，血脑屏障会变得越来越渗漏。此外，APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，与更高的血管淀粉样蛋白负担、更高的ARIA发生率以及加速的血脑屏障破坏有关。这些相互关联的血管异常突出了血管因素在阿尔茨海默病病理生理学中的重要性。在此，我们将仔细研究最近评估不同脑区微血管中脑内皮细胞异质性及其与阿尔茨海默病进展关系的研究。
背景：糖尿病治疗的支柱包括药物治疗、健康饮食、体育活动、自我监测、教育、心理健康支持和戒烟。基于行为改变阶段理论模型的干预措施，考虑到患者行为改变的意愿，可能对促进可持续的自我护理有效。然而，此类干预措施对糖尿病管理的影响需要系统评估。 目的：系统评价基于行为改变阶段理论模型的饮食和/或运动干预对2型糖尿病成年人血糖控制、体重和降糖药物的影响。 数据来源：检索了截至2024年6月的PubMed、科学网、Embase、Scopus和PsycInfo。纳入了针对2型糖尿病成年人的随机对照试验（RCT）；排除了涉及孕妇或哺乳期妇女的试验。 数据提取：根据以下标准选择研究：（P）2型糖尿病患者，（I）基于行为改变阶段理论模型的饮食和/或运动干预，（C）常规护理，以及（O）糖化血红蛋白、空腹血糖、体重、体重指数和药物剂量。两名评审员独立筛选RCT，提取数据，并使用Cochrane偏倚风险工具评估质量。 数据分析：纳入了12项RCT（n = 2484）。两项研究仅涉及饮食策略，4项仅涉及运动干预，6项涉及多组分干预。与常规护理相比，基于行为改变阶段理论模型的干预使糖化血红蛋白降低了0.73%（n = 11项RCT，1292名参与者；95%CI，-1.10至-0.36；I² = 75%）。Egger检验（P = 0.43）表明无发表偏倚，但证据确定性非常低。由于数据有限，对体重和药物使用的荟萃分析不可行。 结论：基于行为改变阶段理论模型的干预对2型糖尿病成年人的血糖控制有积极影响，但证据受到方法学问题的限制，突出了未来进行精心设计试验的必要性。 系统评价注册：PROSPERO注册号CRD42022301516。
重要性：俄罗斯于2014年首次入侵乌克兰，吞并了克里米亚半岛并占领了乌克兰东部部分地区。2022年2月24日，俄罗斯发动了全面入侵，目前仍在继续。尽管武装冲突具有长期性，但自2014年以来其对青少年心理健康累积影响的证据仍然有限。 目的：评估战时创伤应激源、创伤后应激障碍（PTSD）症状、抑郁症状和自杀行为的患病率，并研究战争暴露与青少年心理健康之间的差异关联。 设计、背景和参与者：乌克兰青少年心理健康研究是一项重复横断面研究，基于2016 - 2017年进行的2次学校调查（n = 2766）以及2023 - 2024年再次进行的调查（n = 2720）。从顿涅茨克和基洛夫格勒这2个地区招募了居住在乌克兰的11至17岁（6至9年级）青少年。对2025年1月13日至2025年5月28日的数据进行了分析。 暴露因素：俄罗斯入侵的第一阶段（2014年）和第二阶段（2022年）。 主要结局和测量指标：青少年使用标准化工具自我报告战时创伤应激源、PTSD症状、抑郁症状、自杀意念和自杀未遂情况。还评估了人口统计学变量与战时创伤应激源、心理健康症状和自杀行为之间的关联。 结果：在俄罗斯入侵的两个阶段后，共有5486名居住在乌克兰的青少年参与者纳入分析，其中2907名（53.0%）为女性；平均（标准差）年龄为13.4（1.7）岁。经历入侵第二阶段的青少年出现高水平的PTSD症状和抑郁症状，在入侵第一阶段生活在受战争影响地区的青少年中发生率尤其高（PTSD症状：1122名参与者中的180名[16.0%]；优势比，14.08[95%CI，8.36 - 23.72]；严重抑郁症状：1122名参与者中的118名[10.5%]；优势比，4.83[95%CI，3.28 - 7.11]），与未经历战争暴露的青少年相比。战争暴露在所有研究组中都与自杀行为相关。观察到战时创伤应激源与心理健康结局之间存在累积关联。 结论及意义：这项横断面研究的结果表明，俄乌战争对乌克兰青少年造成了心理创伤，预示着对他们的心理健康、恢复力和发展会产生长期影响。这些发现表明迫切需要优先考虑并扩大心理健康干预措施，以满足战争期间青少年的需求。
背景：肛周表现是克罗恩病诊断时的常见症状，包括肛周瘘管、脓肿、肛裂和炎性肛门皮赘。涉及瘘管和脓肿的肛周瘘管性克罗恩病（PFCD）在儿童中预后较差。本研究旨在确定诊断时与PFCD相关的因素。次要目的是：根据范阿舍评分评估与PFCD严重程度相关的因素，描述加拿大队列中肛周克罗恩病的患病率，并评估其诊断时的治疗情况。 方法：我们收集了2009年至2021年期间在我们的炎症性肠病中心诊断为克罗恩病的4至18岁患者的数据，这些患者在诊断后三个月内接受了会阴磁共振成像检查。通过临床检查和MRI结果评估肛周克罗恩病。 结果：在489例患者（男性占57.9%，中位年龄13.8岁）中，229例（46.8%）患有肛周克罗恩病。115例患者（23.5%）被确诊为肛周瘘管性克罗恩病，其中13.0%没有任何临床症状。PFCD患者的范阿舍评分中位数为13.0，而无PFCD患者为2.0。男性、肠道活检发现肉芽肿和肛裂与PFCD的存在及严重程度增加均相关。 结论：本研究强调了在诊断时早期进行肛周MRI检查的重要性，因为可能会发现隐匿性肛周瘘管性克罗恩病。男性、肠道活检发现肉芽肿和肛裂与PFCD的存在及严重程度增加均相关。
研究问题：能否从子宫内膜异位症的多种手术表型中可靠地建立患者来源的类器官模型，以及激素治疗等临床因素如何影响其生长成功率和形态？ 总结答案：可以在所有主要手术表型中建立子宫内膜异位症类器官，但效率各不相同，且生物样本采集时的激素治疗会显著降低类器官的建立成功率。 已知信息：此前已从在位子宫内膜和选定的子宫内膜异位症组织生物样本中培养出类器官，但它们作为跨不同组织类型和临床表现的子宫内膜异位症临床前模型的可行性仍不明确。 研究设计、规模、持续时间：从23名接受手术的患者中获取了28份子宫内膜异位症组织生物样本，并通过建立、传代和冷冻保存的连续阶段对类器官培养进行评估。 参与者/材料、设置、方法：使用经过验证的低Wnt培养系统，将包括深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）、卵巢子宫内膜异位囊肿（OMA）和浅表腹膜（SUP）生物样本在内的子宫内膜异位症生物样本加工成类器官培养物。通过显微镜检查、免疫组织化学和定量形态计量分析评估类器官的活力、形态、激素受体表达和细胞组成。 主要结果及偶然性的作用：总体而言，28份生物样本中有22份（78.6%）建立了三维结构，15份（53.6%）在冷冻保存后仍存活。建立成功率因表型而异（OMA为71.4%，DIE为63.6%，SUP为30%）。SUP和DIE来源的类器官中保留了孕激素受体表达（7/7，即100%），而OMA来源的类器官则显著降低（4/5例）。接受激素治疗患者的生物样本较小（P = 0.038），类器官建立成功率降低（3/13，即23.1%对12/15，即80.0%，P = 0.003）。类器官表现出与疾病表型相关的独特形态模式。 局限性、谨慎原因：统一的培养条件可能会限制某些亚型的生长，体外类器官模型可能无法完全代表体内组织的复杂性。样本量适中且合并同一患者的组织可能会掩盖患者内的异质性。 研究结果的更广泛意义：这些类器官模型为研究亚型特异性子宫内膜异位症生物学（包括激素抵抗机制）提供了一个有前景的平台，并可为个性化治疗开发提供信息。激素治疗对类器官活力的影响强调了在子宫内膜异位症临床前模型中考虑临床背景的必要性。 研究资金/利益冲突：这项工作得到了澳大利亚政府卫生与老年护理部资助的国家子宫内膜异位症临床与科学试验（NECST）网络（资助号4-I66SNMA）以及澳大利亚子宫内膜异位症协会给C.E.F.、D.L.和J.A.A.的研究资助。K.G.得到了澳大利亚政府研究培训计划奖学金和NECST网络追加奖学金的支持，这并未影响本研究的开展或结果。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决策或稿件准备过程中没有任何作用。J.A.A.已从Hologic、Gedeon Richter和BD获得咨询费，从Hologic、拜耳、Organon和Gedeon Richter获得个人报酬，从Gedeon Richter获得差旅支持，并参与了Hologic和Gideon Richter的数据安全监测咨询委员会。他曾是澳大利亚子宫内膜异位症指南委员会的前主席，也是《微创妇科杂志》的主编。所有其他作者均声明无利益冲突。 试验注册号：无。
Lithium metal batteries demand electrolytes that combine high ionic conductivity with mechanical robustness and interfacial stability. This study presents a novel composite gel polymer electrolyte (GPE) engineered by integrating a cyano-functionalized polysiloxane (PCMS) frameworks, diethylene glycol dimethyl ether (DEGDME) plasticizers, and electrospun polyacrylonitrile (PAN) nanofiber scaffolds. The optimized GPE system achieves an exceptional combination of properties: high ionic conductivity (3.3 × 10 S cm at 30 °C), outstanding Li transference number (0.79), and remarkable mechanical strength (3.9 MPa). Theoretical calculations and experimental analyses collectively confirm that the -CN groups competitively coordinate with Li, restructuring the solvation environment to favor TFSI anion participation, thereby facilitating the formation of a robust solid electrolyte interphase (SEI) enriched with LiF and Li₃N. As a result, the GPE demonstrates a wide electrochemical stability window (5.3 V vs. Li/Li) and stable lithium plating/stripping for 1000 h at 0.1 mA cm. Additionally, LiFePO₄/GPE/Li full cells achieve 94.9% capacity retention after 500 cycles at 0.5C, while NCM811/GPE/Li cells deliver a high discharge capacity of 153.8 mAh g with 86.5% retention after 150 cycles. This work establishes a scalable and promising strategy for the development of high-performance lithium metal batteries.
STUDY QUESTION: Does transdermal testosterone treatment improve fertility-related quality of life (QOL) in women with diminished ovarian reserve (DOR)? SUMMARY ANSWER: Transdermal testosterone for 9 weeks at a dose of 5.5 mg per day did not result in improved fertility-related QOL compared with placebo in women with DOR. WHAT IS KNOWN ALREADY: Reduced QOL is prevalent in women with infertility, many of whom have DOR. Several studies have shown a correlation between DOR and lower testosterone levels, and testosterone is frequently prescribed to women with DOR undergoing fertility treatment. Some studies have reported that testosterone therapy may improve wellbeing in pre- and post-menopausal women, though others have found no benefit. There are no studies evaluating the effect of testosterone on QOL in women undergoing fertility treatment. STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: Pre-planned secondary analysis of a double-blind placebo-controlled randomized controlled trial that included 288 participants recruited between April 2015 and August 2022. Of these, 213 completed QOL surveys both before and after treatment and were eligible for inclusion in this analysis. PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTINGS, METHODS: Participants were women aged 18-43 years with DOR according to the Bologna criteria and planning to undergo IVF treatment at one of eight fertility clinics in Spain, Belgium, and Denmark. Participants were randomized to 5.5 mg of transdermal testosterone per day as 1% gel (n = 106) or an identical placebo (n = 107), applied for a median of 60 days prior to commencing ovarian stimulation. QOL was assessed using the FertiQoL instrument prior to commencing the intervention, and at the completion of the intervention but prior to commencing ovarian stimulation. QOL scores were compared using a one-way ANCOVA adjusted for age, BMI, parity, history of IVF treatment, and baseline FertiQoL scores. MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: There were no significant differences in baseline characteristics between the testosterone (n = 106) and placebo (n = 107) groups. After adjustment, testosterone showed no benefit over placebo for the Total FertiQoL score (F(1,204)=0.07, P = 0.79), the Core and Treatment scores, nor for any of the included FertiQoL subscales. Total testosterone levels were higher in the testosterone group than the placebo group at the end of the treatment (3.2 ± 2.7 nmol/l vs 0.6 ± 0.4 nmol/l, P < 0.001). LIMITATION, REASONS FOR CAUTION: QOL was a secondary outcome in this trial, and participants were not recruited based on a low QOL. WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: Considering the available evidence, including the current study, premenopausal women are unlikely to benefit from testosterone treatment with regard to wellbeing and QOL. This study provides further evidence that testosterone should not be seen as a treatment for low wellbeing or QOL. STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): The study was supported by unrestricted grants and support from Besins Healthcare, Roche Diagnostics, and Ferring Pharmaceuticals. The study medication and placebo were provided by Besins Healthcare. Funders had no access to patient data and had no role in the interpretation of the data, nor in the writing or approval of the final manuscript. The researchers were independent of the funders and had full access to all the data in the study. S.J.L. has received honoraria from Merck, Organon, and Hologic, consulting fees from Merck, and travel support from Merck, Organon, Besins Healthcare, and Ferring Pharmaceuticals. S.R.D. has received grants from NHMRC Australia, MS Australia, MRFF Australia, the Australian Heart Foundation, and Lawley Pharmaceuticals, consulting fees from Besins Healthcare, Astellas, and Abbott, honoraria from Theramex, Astellas, and Bayer, travel support from Astellas, and drugs/placebo from Lawley Pharmaceuticals for clinical trials; she is an Executive Board Member of the Australian Academy of Health and Medical Sciences. C.B. has received honoraria from Ferring Pharmaceuticals, IBSA, Organon, Merck A/S, and Abbott. A.G. has received honoraria from Lab Seid and travel support from Merck Serono. P.H. has received honoraria from Merck, IBSA, Gedeon Richter, and Besins Healthcare. L.D.L.F. has received consulting fees from Gedeon Richter, Ferring Pharmaceuticals, and Organon, travel support (personal and to institution) from Gedeon Richter, Ferring Pharmaceuticals, IBSA, Merck, Organon, and Theramex, and educational support (to institution) from Gedeon Richter and Merck. A.P. has received grants from Gedeon Richter, Ferring Pharmaceuticals, and Merck A/S, consulting fees from Gedeon Richter and Ferring Pharmaceuticals, honoraria from Ferring Pharmaceuticals, Gedeon Richter, Merck A/S, Abbott, and Organon, and travel support from Gedeon Richter. D.S. has received grants from Organon, Ferring Pharmaceuticals, Besins Healthcare, Gedeon Richter, and Vitrolife, honoraria from Organon, Ferring Pharmaceuticals, Besins Healthcare, Gedeon Richter, and Merck, travel support from Organon, Ferring Pharmaceuticals, Besins Healthcare, Gedeon Richter, and Merck, and is President of the Belgian Society for Reproductive Medicine. N.P.P. has received grants from Merck Serono, Ferring Pharmaceuticals, Theramex, Organon, Besins Healthcare, and Gedeon Richter, consulting fees from Merck Serono, Besins Healthcare, Organon, IBSA, FertilAI, and Alife, and honoraria from Merck Serono, Theramex, IBSA, Ferring Pharmaceuticals, Organon, Roche Diagnostics, and Besins Healthcare. S.G.M., F.M., and F.F. have no interests to declare. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT02418572 (ClinicalTrials.gov).
分析和比较不同的踝以下动脉血运重建技术在因下肢动脉粥样硬化闭塞性疾病导致慢性肢体威胁性缺血患者中的预后，为临床决策提供依据。这是一项回顾性队列研究。回顾性分析了2023年1月至2024年12月在中国中医科学院西苑医院周围血管病科接受血管内介入治疗的117例卢瑟福分级4至6级下肢动脉粥样硬化闭塞性疾病患者的临床资料。其中男性84例，女性33例，年龄（69.2±8.0）岁（范围：53至87岁）。根据踝以下动脉血运重建技术，患者分为普通球囊血管成形术（POBA）组（=52）、药物涂层球囊（DCB）组（=33）、顺应性球囊血管成形术组（=26）和减容联合抗增殖治疗（DAART）组（=6）。收集术后踝肱指数（ABI）改善情况、6个月临床驱动的靶病变血运重建（CD-TLR）无事件发生率、6个月临床有效率和伤口愈合率。使用独立样本t检验、单因素方差分析、卡方检验和Kruskal Wallis检验对普通球囊血管成形术组、药物涂层球囊组和顺应性球囊组的数据进行比较。由于减容联合抗增殖治疗组病例数较少，仅提供数据描述。117例患者的CD-TLR无事件发生率为85.5%（100/117），6个月临床有效率为72.6%（85/117）。POBA组仅一名患者接受了踝上截肢，无死亡病例。POBA组、DCB组和顺应性球囊组患者术后第1天ABI较术前显著升高，ABI升高差异无统计学意义（>0.05）。三组间6个月CD-TLR无事件发生率和治疗有效率差异无统计学意义（>0.05）。在6个月无血运重建的患者中，POBA组术后6个月ABI升高0.18±0.13，DCB组为0.30±0.08，顺应性球囊组为0.32±0.24，差异有统计学意义（=10.955，<0.01）。在卢瑟福分级5至6级的患者中，DCB组伤口愈合率为82.8%（24/29），高于POBA组（56.5%，26/46）（=5.509，=0.019），与顺应性球囊组（61.9%，13/21）相比差异无统计学意义（=2.753，=0.097）。DCB组溃疡愈合时间为（9.0±0.5）周，短于POBA组（13.8±8.9）周（=2.636，=0.011）和顺应性球囊组（10.4±1.4）周（=4.446，<0.01）。在DAART组，术后第1天ABI较术前升高0.59±0.11（范围：0.44至0.72），术后6个月升高0.47±0.09（范围：0.34至0.57）。DAART组所有患者术后6个月均得到有效治疗，无CD-TLR事件发生，溃疡愈合，愈合时间为（6.6±1.9）周（范围：1至12周）。踝以下动脉血运重建可能为慢性肢体威胁性缺血患者提供良好的短期预后。特别是对于卢瑟福分级5至6级的患者，DCB在术后6个月内显示出更高的伤口愈合率和更短的愈合时间，可能具有一定的临床优势。
目的：能力委员会是用于确定学习者是否达到进阶门槛的一种整体机制。在美国，研究生医学教育（GME）项目中对能力委员会的运作标准有明确规定。尽管类似的委员会在本科医学教育（UME）中越来越普遍，但对于其运作尚无外部标准，相关研究也很有限。本研究旨在填补对美国医学院校UME能力委员会的目的、结构和功能理解上的空白。 方法：本研究是一项针对7个美国授予医学博士学位项目开展的更大规模聚焦人种志研究的一部分。在2023年4月至2024年11月期间，从特定场所文件（n = 21）以及对各能力委员会的主席（n = 7）、一名管理人员（n = 1）和创始人（n = 7）进行的半结构化访谈中收集数据。访谈进行了录音并逐字转录。作者采用解释性方法分析数据：生成并完善编码、编写机构案例摘要以及识别新出现的分析观点。 结果：参与者设立能力委员会作为实现真正基于能力的教育模式这一目标的关键组成部分。尽管目的相似，但结果各不相同，从反馈与指导到进阶与补救。能力的定义和实施在当地进行；一些确定了数值阈值，而另一些则倾向于个人判断。工作量通常在小组或小组委员会之间分配，以应对大量的学习者。其他关键考虑因素包括能力委员会与进阶委员会之间的关系、成员的角色和职责以及冲突的缓解。 结论：尽管存在显著差异，但参与者遇到了类似的决策点，这说明了UME中能力委员会实施的关键考虑因素。这项工作详细描述了美国医学院校的能力委员会，并与GME进行了重要对比，为未来的研究和最佳实践奠定了基础。
治疗诱导的衰老（TIS）是抗癌治疗的一种潜在结果，其特征是细胞周期稳定停滞。然而，现在人们普遍认为这个过程是一把双刃剑：事实上，衰老细胞通过释放促炎因子和恢复增殖的能力，成为癌症复发、侵袭性和转移的活跃驱动因素。因此，选择性地靶向TIS细胞，即一种名为“双拳出击”的策略，对于避免其有害影响至关重要。这对于那些目前缺乏有效治疗选择的侵袭性肿瘤，如去分化甲状腺肿瘤，可能尤为重要。为此，识别TIS细胞的可靶向特征对于开发新的衰老疗法至关重要。TIS通常与自噬通量的变化有关，因此，我们研究了甲状腺癌细胞中自噬与TIS之间的相互作用，以探索衰老疗法的一个新的潜在靶点。我们证明，TIS甲状腺癌细胞并不总是表现出溶酶体区室的充分扩大以维持自噬功能。溶酶体生物发生的缺陷是由该过程的主要调节因子TFEB无法正常进入并留在细胞核内所驱动的。自噬通量的破坏导致SQSTM1/p62的积累，进而激活Nrf2途径。与具有功能性自噬的细胞相反，Nrf2激活的细胞对氧化应激表现出更高的耐受性，使其对溶酶体抑制剂的衰老溶解活性具有抗性。
重要性：妊娠高血压会增加认知能力下降、中风和痴呆的风险，尤其是在子痫前期之后。有妊娠高血压病史的女性脑容量较低，但产后早期血压优化是否能改变这些结果尚不清楚。 目的：评估一项旨在使妊娠高血压后产后血压得到更好控制的干预措施与常规护理相比，在产后约9个月时脑容量差异是否相关。 设计、地点和参与者：这项随机临床试验，即医生优化产后血压自我管理试验（POP-HT），是在英国一家三级中心进行的一项前瞻性、开放标签、终点设盲研究。参与者年龄超过18岁，在出院时患有子痫前期或妊娠高血压且需要进行降压治疗。2020年2月21日开始招募；最后一次随访是在2021年11月2日；平均随访时间约为9个月。次要结局分析（主要结果于2022年发表）于2025年5月进行。 干预措施：在研究医生指导下进行远程监测自我管理并调整用药剂量，或接受常规产后护理。 主要结局和测量指标：这项子研究分析了产后约9个月时获得的T1加权磁共振成像（MRI）脑容量（灰质、白质、脑脊液、皮质下结构）。分析使用了针对总颅内体积进行调整的线性回归模型。 结果：在252名符合条件的参与者中，32人拒绝参与，220人被随机分组（平均[标准差]年龄，33.4[5.1]岁）。157名参与者的T1脑MRI可用于分析；96名参与者（63%）患有子痫前期，56名（37%）患有妊娠高血压。与常规护理组（n = 71）相比，干预组（n = 81）的总白质体积更大（调整后平均差异，11.50 cm³；95%置信区间，2.04至20.96；P = 0.02）。在常规护理中，与患有妊娠高血压的参与者相比，患有子痫前期的参与者壳核（调整后平均差异，-0.83 cm³；95%置信区间，-1.20至-0.46；P < 0.001）、伏隔核（调整后平均差异，-0.15 cm³；95%置信区间，-0.24至-0.05；P = 0.003）和苍白球（调整后平均差异，-0.13 cm³；95%置信区间，-0.26至-0.01；P = 0.04）体积更小。在干预组中未观察到这些差异。 结论与意义：本研究发现，妊娠高血压后短期内进行产后血压控制优化与产后第一年脑容量增大有关。由于脑容量是与组织保存和认知结果相关的脑健康替代指标，这些发现表明潜在的神经血管益处，在子痫前期女性中最为明显。 试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT04273854。
研究问题：纯合的HFM1突变是否通过破坏合子基因组激活导致人类胚胎发育停滞？ 总结答案：致病性纯合HFM1突变导致异常的mRNA剪接，并产生一种无法定位于细胞核的蛋白质，导致广泛的转录失调、合子基因组激活失败以及随之而来的胚胎停滞。 已知信息：HFM1（解旋酶1）是一种生殖细胞特异性基因，在减数分裂重组和DNA损伤修复中起关键作用，其突变与卵巢早衰有关。虽然HFM1基因敲除小鼠表现出生育缺陷，但HFM1突变导致人类植入前胚胎停滞的机制，尤其是其在合子基因组激活中的作用，仍不清楚。 研究设计、规模、持续时间：这是一项基于病例的实验研究，于2024年6月至11月进行，涉及一名携带纯合HFM1突变并经历反复胚胎停滞的不孕患者。分析包括对患者胚胎的分子特征分析以及在小鼠模型中的功能验证。 参与者/材料、设置、方法：患者从暨南大学附属广东省第二人民医院生殖医学中心招募。全外显子组测序确定了一个纯合的HFM1突变。使用小基因检测、RNA测序、免疫荧光和共聚焦成像来表征该突变对剪接、蛋白质定位以及转录组和表观遗传状态的影响。在小鼠胚胎中进行了功能挽救实验。 主要结果及偶然性的作用：功能分析证实，HFM1突变破坏了正常的mRNA剪接，导致产生一种被排除在细胞核外的蛋白质变体。对停滞人类胚胎的转录组和表观遗传分析将这种蛋白质的异常定位与合子基因组激活失败和H3K27me3的异常保留联系起来。HFM1的重要作用在小鼠模型中得到进一步验证，在该模型中，野生型HFM1 mRNA能特异性挽救由HFM1敲低诱导的胚胎缺陷，而突变型则不能。 局限性、谨慎的原因：这些发现基于单个临床病例和有限数量的胚胎。需要通过更大规模的队列研究进一步验证此类突变的发生率和致病性。还需要进一步的机制研究来全面阐明HFM1如何调节基因表达和表观遗传重塑。 研究结果的更广泛意义：本研究确定HFM1的核定位可能对人类的合子基因组激活和早期胚胎发育至关重要。它提供了非编码HFM1变体、转录失调、表观遗传失调和胚胎停滞之间的机制联系，扩展了对女性不孕症的遗传学认识，并为未来的诊断方法提供了信息。 研究资金/竞争利益：本研究得到中国国家重点研发计划（2022YFC2702200）、国家自然科学基金（82271728）和广东省重点基础与应用研究项目（2023B1515120027）的支持。作者均无任何竞争利益。 试验注册号：无。
越来越多的证据支持多学科团队在为炎症性肠病（IBD）患者提供全面、整体护理方面的价值。该团队成员通常包括胃肠病学家、心理学家、护士、营养师以及其他专科医生和相关医疗保健专业人员，他们每个人在IBD及其相关并发症的治疗中都发挥着重要作用。影响生活质量的常见症状包括持续性腹痛、疲劳、便急、睡眠障碍和情绪障碍。整体护理模式特别适合应对这些挑战，提供基于症状的针对性干预措施。此外，整体护理模式可以改变更广泛的健康行为，这些行为会影响疾病活动，如营养、戒烟和压力管理。整体护理的实施可以采取多种形式，从IBD中心内完全整合的医疗之家到部分整合或基于社区的项目。抗抑郁药物有助于恢复肠-脑轴，从而同时改善心理健康和身体症状，我们在其剂量、副作用特征和适当的联合治疗方面提供实用指导。此外，数字健康技术为推进IBD护理提供了诊断和治疗见解，增强了以患者为中心的长期护理服务。为改善IBD患者的长期预后并提高其生活质量，临床医生和医疗保健系统必须优先将整体、多学科护理模式的开发和整合纳入常规实践。
胸腺瘤相关再生障碍性贫血是一种罕见的病症。本文回顾性分析了一名患者胸腺切除术后发生再生障碍性贫血（AA）的临床特征及治疗过程，并对相关文献进行了系统综述。一名47岁女性被诊断为胸腺瘤、重症肌无力（MG）和重型再生障碍性贫血（SAA）。SAA在全胸腺切除术后两周发病，该患者在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最终死于并发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染。我们还回顾了文献报道的47例胸腺瘤相关再生障碍性贫血患者的临床特征、治疗策略及预后。AA可能在胸腺瘤诊断之前、与胸腺瘤同时出现或在胸腺切除术后出现。一些患者在先前化疗或放疗后常进展为纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和/或巨核细胞再生障碍。与Good综合征和PRCA相似，胸腺切除术无法缓解AA，自发改善也很罕见。胸腺瘤相关再生障碍性贫血的治疗选择包括环孢素A（CsA）单药治疗、CsA联合糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）以及allo-HSCT。然而，环磷酰胺加甲泼尼龙方案和糖皮质激素单药治疗的疗效有限。总体一年死亡率高达29.8%，令人担忧。对于患有SAA且有合适供体的年轻胸腺瘤相关再生障碍性贫血患者，allo-HSCT仍然是首选治疗方法。
准确可靠的自动化皮肤镜病变分类仍然具有挑战性。这是由于明显的数据集偏差、专家标注数据有限以及传统监督深度学习模型的跨数据集泛化能力较差。在临床皮肤科中，这些限制阻碍了数据驱动诊断系统在不同采集环境和患者群体中的应用。受这些挑战的推动，本研究提出了一种基于Transformer的、针对皮肤科的基础模型。该模型通过自监督预训练从未标记的大量皮肤镜图像中学习可转移的视觉表示。它将大规模面向皮肤科的自监督学习与分层视觉Transformer主干相结合。这使得能够有效地捕捉细粒度的病变纹理和全局形态模式。评估是在三个公开可用的皮肤镜数据集上进行的：ISIC 2018、HAM10000和PH2。该研究评估了数据集内、跨数据集、有限标签、消融和计算效率设置。所提出的方法在ISIC 2018、HAM10000和PH2上分别实现了94.87%、97.32%和98.17%的数据集内分类准确率。它优于强大的Transformer和混合基线。跨数据集转移实验表明，与有监督的对应方法相比，性能持续提高3.5 - 5.8%。这表明对域转移的鲁棒性有所提高。此外，当仅用10%的标记训练数据进行微调时，该模型实现了与完全有监督基线相当的性能。这突出了强大的数据效率。这些结果表明，针对皮肤科的基础学习为在现实临床约束下进行鲁棒的皮肤镜病变分类提供了一种有原则且实用的解决方案。
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的冠状病毒病（COVID-19）是近年来最大的大流行病，对迅速开发治疗新出现感染的新方法的需求日益增长。细胞外囊泡（EVs）是有前景的新型生物相容性药物载体；然而，它们的特异性和递送效率仍然具有挑战性。在本研究中，我们旨在开发展示SARS-CoV-2刺突（S）蛋白的细胞外囊泡，作为一种抑制SARS-CoV-2感染的新方法。发现展示S蛋白的细胞外囊泡（即10,000×g离心的沉淀部分，S-EVs）能选择性地与表达血管紧张素转换酶2（ACE2）的细胞结合。使用跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）和组织蛋白酶等蛋白酶切割S蛋白，导致细胞外囊泡与靶细胞成功膜融合。在表达TMPRSS2的Vero E6细胞中使用病毒感染抑制剂的实验进一步证实了S-EVs以ACE2和TMPRSS2依赖的方式进行膜融合。此外，我们通过封装编码HAI-2（一种抑制TMPRSS2的膜蛋白）的mRNA，证明了S-EVs作为新型mRNA载体抑制SARS-CoV-2感染的潜力。使用假型病毒样颗粒证实了SARS-CoV-2进入表达TMPRSS2的Vero E6细胞受到显著抑制。这些发现表明，S-EVs有可能通过膜融合将mRNA选择性递送至靶细胞，作为一种通过递送编码抑制蛋白的mRNA来抑制SARS-CoV-2感染的新方法。
近年来，人们付出了巨大努力来开发能够复制天然组织微结构、提高细胞活力并实现接近天然细胞组织的系统。尽管各种组装方法取得了进展，但由于某些方法耗时的特性，可扩展性和细胞活力仍然具有挑战性。声学组装已成为一种用于模块化单元组装的强大技术，它利用声波通过微调频率、振幅和腔室几何形状等参数来实现快速、非接触式的空间排列。在此，我们展示了一种利用声波生成液芯微胶囊空间图案的系统，该微胶囊包裹着聚己内酯表面功能化的微粒和脐带间充质干细胞。微胶囊是通过电液动力雾化结合水两相系统制备的，随后嵌入甲基丙烯酸明胶中。然后施加声波，将液芯微胶囊以明确的图案组装在水凝胶前体中，随后进行交联以实现结构稳定性。这种方法使我们能够精确地定义空间图案，与模拟预测结果相符。微胶囊核心的液体性质允许细胞在空间内组织起来，形成与外部环境解耦的微组织。图案化构建体在14天内保持细胞活力，促进了液芯微胶囊内微聚集体的形成，并维持了有组织的微观结构。为了探索该系统的多功能性，我们成功地对多层微胶囊进行了图案化和堆叠，增加了结构复杂性。此外，作为促进增强细胞相互作用概念验证，我们通过将人脐静脉内皮细胞接种到构建体上，展示了其支持共培养的能力。该平台为开发具有可调复杂性的组织模拟多尺度构建体提供了一种可扩展、多功能的解决方案，实现了快速和非接触式组装，使其成为推进体外模型和研究复杂细胞相互作用的宝贵工具。
三阴性乳腺癌（TNBC）因其代谢可塑性和免疫抑制微环境而带来重大治疗挑战。在本研究中，我们提出了一种序贯药物释放水凝胶系统（SeqGel），该系统可重新编程肿瘤代谢并调节免疫格局，以抑制TNBC的生长和转移。基于聚乙二醇的可注射水凝胶系统能够在48小时内实现可控的生物降解，以确保瘤周重复给药和局部可控药物释放。具体而言，水溶性小分子二氯乙酸迅速释放，将肿瘤细胞代谢从糖酵解重定向为氧化磷酸化，从而减少乳酸积累，限制葡萄糖摄取，并增强癌细胞对线粒体损伤的敏感性。随后，pH敏感的、负载铜络合物的聚合物纳米颗粒PED@tCu持续释放，这有助于高效的细胞内递送和靶向线粒体定位，特别是损害复合物II的功能。从机制上讲，有序的代谢干预通过激活AMPK途径、促进PD-L1降解和上调MHC I以改善抗原呈递来增强抗肿瘤免疫力。在4T1皮下肿瘤模型中，SeqGel通过促进CD8 T细胞浸润和消耗调节性T细胞，有效抑制肿瘤生长并显著减少肺和淋巴结转移。本研究建立了一种代谢-免疫协同的模式，为通过时间代谢免疫疗法靶向侵袭性癌症提供了一种有前景的策略。
少突胶质细胞（OLs）形成髓鞘对中枢神经系统（CNS）功能至关重要。它有助于快速电传导并支持神经元代谢。不幸的是，脊髓损伤（SCI）通过导致OL损失和轴突脱髓鞘破坏了这一过程。因此，经常会观察到严重的功能缺陷。尽管髓鞘形成很重要，但再髓鞘化的作用仍是一个有争议的话题。许多研究有力地支持了再髓鞘化在化学诱导脱髓鞘后恢复功能中的作用。然而，在挫伤性SCI模型中，减少OL介导的再髓鞘化似乎并未阻碍功能恢复。重要的是，尽管多项研究表明促进再髓鞘化有助于功能恢复，但其在严重损伤（如完全横断性SCI）中的具体作用仍了解较少。本研究通过部署一种生物模拟药物递送支架来增强小鼠严重完全横断性SCI模型中的再髓鞘化，从而解决了这个问题。在我们之前工作的基础上，我们现在证明，与SCI后非功能性微小RNA（阴性对照微小RNA）治疗相比，负载miR-219/miR-338的纤维水凝胶支架能够有效促进少突胶质前体细胞（OPC）分化为成熟OL的速率和程度。值得注意的是，用miR-219/miR-338治疗后，这些支架内有髓轴突的比例显著更高（与阴性对照微小RNA相比，p < 0.001）。此外，从治疗后4周开始，用miR-219/miR-338治疗显著改善了受伤小鼠的感觉和运动恢复，运动学分析进一步证明运动协调性和步态模式得到增强。总的来说，这些发现表明，当用负载miR-219/miR-338的纤维水凝胶支架治疗小鼠时，即使在更具挑战性的完全横断性SCI范式中，增强的OL再髓鞘化也能改善功能恢复。
作为一种典型的多酶纳米酶，普鲁士蓝纳米酶（PBNZs）以pH依赖的方式模拟超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD）的催化功能。由于其调节活性氧（ROS）的能力，PBNZs被认为是一种有前途的免疫调节工具，特别是在巨噬细胞极化的定向调节方面。然而，细胞内pH依赖的多酶活性的生物学动态仍知之甚少。在这里，我们证明PBNZs的细胞内定位是其调节ROS和巨噬细胞极化的关键因素。较小尺寸的PBNZs（3纳米）能够有效绕过酸性溶酶体环境（pH 4.6）并积聚在细胞质（pH 7.4）中，在那里它们表现出降低的POD模拟活性以及增强的CAT和SOD模拟功能。相反，较大尺寸的PBNZs（60纳米和170纳米）主要保留在酸性溶酶体（pH 4.6）中，表现出更强的POD模拟活性，但CAT模拟功能最小。此外，我们确定缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是一种潜在的介质，可感知由PBNZs诱导的细胞内氧（O）水平变化，从而调节参与巨噬细胞极化的基因转录。此外，口服3纳米的PBNZs可有效减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠急性结肠炎，这归因于它们调节巨噬细胞功能的强大能力。我们的研究深入了解了多酶PBNZs在细胞内环境中的复杂行为，揭示了它们在治疗结肠炎方面的保护作用，并为定制设计具有特定巨噬细胞调节特性的多酶纳米酶用于预防性应用提供了基本原理。
本研究调查了两种离子交换膜，即作为阴离子交换膜（AEM）的聚四氟乙烯（PTFE）和作为阳离子交换膜（CEM）的Nafion 117，在微生物燃料电池（MFC）中的比较性能。评估重点在于关键运行参数，包括发电、化学需氧量（COD）去除效率和库仑效率（CE）。在基于CEM的MFC中，质子（H⁺）从阳极迁移到阴极，而在基于AEM的系统中，氢氧根离子（OH⁻）从阴极移动到阳极。这种离子转移有助于维持pH平衡，这对微生物代谢和催化活性至关重要。实验结果表明，CEM-MFC的功率密度达到181.5 mW/m²，COD去除率为67%，而AEM-MFC产生272.3 mW/m²，COD去除率达到75%。此外，CE从CEM-MFC中的24.4%提高到AEM-MFC中的29%。这些结果表明，AEM-MFC可以产生大约多50%的功率并表现出更高的CE，使其成为可持续能源生产和废水处理更有前景的候选者。AEM-MFC的卓越性能归因于更有利的微生物活性、更好的阴极氧还原反应（ORR）条件和更广泛的pH平衡。此外，AEM中OH⁻离子的有效转移可防止阳极室酸化并支持稳定的微生物生长。这些发现强调了阴离子交换膜在设计用于同时进行环境修复和生物能源生产的高性能MFC中作为可行且可持续替代品的潜力。本研究是一项开创性工作，研究了具有成本效益的PTFE阴离子交换膜在处理实际废水（棕榈油厂废水）的微生物燃料电池中的长期性能，与基准Nafion 117相比，提供了关于pH调节和微生物稳定性的关键见解。
