发现 INCB3344，一种有效的、选择性的、口服生物可利用的人源和鼠源 CCR2 拮抗剂。
Discovery of INCB3344, a potent, selective and orally bioavailable antagonist of human and murine CCR2.
机构信息
Incyte Corporation, Experimental Station E336, Wilmington, DE 19880, USA.
出版信息
Bioorg Med Chem Lett. 2010 Dec 15;20(24):7473-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.10.020. Epub 2010 Oct 13.
Rational design based on a pharmacophore of CCR2 antagonists reported in the literature identified lead compound 9a with potent inhibitory activity against human CCR2 (hCCR2) but moderate activity against murine CCR2 (mCCR2). Modification on 9a led to the discovery of a potent CCR2 antagonist 21 (INCB3344) with IC(50) values of 5.1 nM (hCCR2) and 9.5 nM (mCCR2) in binding antagonism and 3.8 nM (hCCR2) and 7.8 nM (mCCR2) in antagonism of chemotaxis activity. INCB3344 exhibited >100-fold selectivity over other homologous chemokine receptors, a free fraction of 24% in human serum and 15% in mouse serum, and an oral bioavailability of 47% in mice, suitable as a tool compound for target validation in rodent models.
基于文献中报道的 CCR2 拮抗剂的药效团，进行了合理设计，确定了先导化合物 9a，其对人 CCR2（hCCR2）具有很强的抑制活性，但对鼠 CCR2（mCCR2）的活性中等。对 9a 的修饰导致发现了一种有效的 CCR2 拮抗剂 21（INCB3344），其在结合拮抗作用中的 IC（50）值分别为 5.1 nM（hCCR2）和 9.5 nM（mCCR2），在趋化活性拮抗作用中的 IC（50）值分别为 3.8 nM（hCCR2）和 7.8 nM（mCCR2）。INCB3344 对其他同源趋化因子受体具有超过 100 倍的选择性，在人血清中的游离分数为 24%，在鼠血清中的游离分数为 15%，在鼠中的口服生物利用度为 47%，适合作为啮齿动物模型中靶标验证的工具化合物。
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