Global Pharmaceutical Research and Development, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064, USA.
Oncogene. 2011 Apr 21;30(16):1963-8. doi: 10.1038/onc.2010.559. Epub 2010 Dec 6.
Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is the most deadly type of cancer in the United States and worldwide. Although new therapy is available, the survival rate of NSCLC patients remains low. One hallmark of cancer cells is defects in the apoptotic cell death program. In this study, we investigate the role of B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family members Bcl-2, Bcl-x(L) and Mcl-1, known to regulate cell survival and death, in a panel of fourteen NSCLC cell lines. NSCLC cell lines express high levels of Mcl-1 and Bcl-x(L), but not Bcl-2. Silencing the expression of Mcl-1 with small interfering RNA (siRNA) oligonucleotides potently killed a subgroup of NSCLC cell lines. In contrast, Bcl-x(L) siRNA had no effect in these lines unless Mcl-1 siRNA was also introduced. Interestingly, high MCL1 to BCL-xl messenger RNA determines whether the cells depend on Mcl-1 for survival. We further investigated the role of Mcl-1 in NSCLC cells using a Mcl-1-dependent cell line, H23. The expression of a complementary DNA containing only the coding region of MCL1 rescued H23 cells from the toxicity of a 3' untranslated region (UTR) targeting Mcl-1 siRNA but not a siRNA targeting the coding region of MCL1. Furthermore, we show that Mcl-1 sequesters the BH3-only protein Noxa and Bim and the apoptotic effector Bak. Not surprisingly, Noxa, Bim, or Bak knockdown partially rescued H23 cells from toxicity mediated by Mcl-1 siRNA to different degrees. Collectively, our results indicate that targeting Mcl-1 may improve therapy for a subset of NSCLC patients.
非小细胞肺癌（NSCLC）是美国和全球最致命的癌症类型。尽管有新的治疗方法，但 NSCLC 患者的生存率仍然很低。癌细胞的一个标志是细胞凋亡程序的缺陷。在这项研究中，我们研究了 B 细胞淋巴瘤 2（Bcl-2）家族成员 Bcl-2、Bcl-x（L）和 Mcl-1 在十四种 NSCLC 细胞系中的作用，这些蛋白已知可以调节细胞的存活和死亡。NSCLC 细胞系表达高水平的 Mcl-1 和 Bcl-x（L），但不表达 Bcl-2。用小干扰 RNA（siRNA）寡核苷酸沉默 Mcl-1 的表达可有效地杀死一组 NSCLC 细胞系。相比之下，Bcl-x（L）siRNA 在这些细胞系中没有效果，除非同时引入 Mcl-1 siRNA。有趣的是，高 MCL1 到 BCL-xl mRNA 决定了细胞是否依赖 Mcl-1 存活。我们使用依赖 Mcl-1 的细胞系 H23 进一步研究了 Mcl-1 在 NSCLC 细胞中的作用。仅包含 MCL1 编码区的 cDNA 的表达可使 H23 细胞免受针对 Mcl-1 siRNA 的 3'非翻译区（UTR）的毒性作用，但不受针对 MCL1 编码区的 siRNA 的影响。此外，我们表明 Mcl-1 可使 BH3-only 蛋白 Noxa 和 Bim 以及凋亡效应因子 Bak 隔离。毫不奇怪，Noxa、Bim 或 Bak 的敲低在不同程度上部分挽救了 H23 细胞免受 Mcl-1 siRNA 介导的毒性作用。总的来说，我们的结果表明针对 Mcl-1 可能会改善一部分 NSCLC 患者的治疗效果。
