Department of Medicinal Chemistry, Pfizer Research & Development, 4901 Searle Parkway, Skokie, IL 60077, USA.
Bioorg Med Chem Lett. 2011 May 15;21(10):2820-2. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.03.099. Epub 2011 Apr 1.
Seeking compounds preferentially potent and selective for MMP-13, we reported in the preceding Letter on a series of hydroxamic acids with a flexible benzamide tail groups.(1a) Here, we replace the amide moiety with non-hydrolyzable heterocycles in an effort to improve half-life. We identify a hydroxamate tetrazole 4e that spares MMP-1 and -14, shows >400-fold selectivity versus MMP-8 and >600-fold selectivity versus MMP-2, and has a 4.8 h half-life in rats. X-ray data (1.9 Å) for tetrazole 4c is presented.
为了寻找对 MMP-13 优先具有高活性和选择性的化合物，我们在前一封信中报道了一系列带有柔性苯甲酰胺尾部基团的羟肟酸。(1a) 在这里，我们用不可水解的杂环取代酰胺部分，以努力提高半衰期。我们鉴定出一种羟肟酸四唑 4e，它对 MMP-1 和 MMP-14 没有抑制作用，对 MMP-8 的选择性超过 400 倍，对 MMP-2 的选择性超过 600 倍，在大鼠体内的半衰期为 4.8 小时。还呈现了四唑 4c 的 X 射线数据（1.9 Å）。
