School of Biological Sciences, University of Ulsan, Ulsan 680-749, Korea.
J Biol Chem. 2011 Jul 15;286(28):24735-42. doi: 10.1074/jbc.M110.204859. Epub 2011 May 23.
Nicotine inhibits the release of TNF-α from macrophage through activation of STAT3. Tristetraprolin (TTP) is known to destabilize pro-inflammatory transcripts containing AU-rich elements (ARE) in 3'-untranslated region (3'-UTR). Here we show that in LPS-stimulated human macrophages the anti-inflammatory action of nicotine is mediated by TTP. Nicotine induced activation of STAT3 enhanced STAT3 binding to the TTP promoter, increased TTP promoter activity, and increased TTP expression resulting in the suppression of LPS-stimulated TNF-α production. Overexpression of a dominant negative mutant of STAT3 (R382W) or down-regulation of STAT3 by siRNA abolished nicotine-induced TTP expression and suppression of LPS-stimulated TNF-α production. Nicotine enhanced the decay of TNF-α mRNA and decreased luciferase expression of a TNF-α 3'-UTR reporter plasmid in U937 cells. However, siRNA to TTP abrogated these effects of nicotine. In this experiment, we are reporting for the first time the involvement of TTP in the cholinergic anti-inflammatory cascade consisting of nicotine-STAT3-TTP-dampening inflammation.
尼古丁通过激活 STAT3 抑制巨噬细胞中 TNF-α 的释放。众所周知，Tristetraprolin（TTP）可使包含 3'非翻译区（3'-UTR）中富含 AU 的元件（ARE）的促炎转录本失稳。在这里，我们表明在 LPS 刺激的人巨噬细胞中，尼古丁的抗炎作用是通过 TTP 介导的。尼古丁诱导的 STAT3 激活增强了 STAT3 与 TTP 启动子的结合，增加了 TTP 启动子活性，并增加了 TTP 的表达，从而抑制了 LPS 刺激的 TNF-α 产生。STAT3 的显性负突变体（R382W）的过表达或 siRNA 下调 STAT3 均消除了尼古丁诱导的 TTP 表达和 LPS 刺激的 TNF-α 产生的抑制。尼古丁增强了 TNF-α mRNA 的衰减，并降低了 U937 细胞中 TNF-α 3'-UTR 报告质粒的荧光素酶表达。然而，TTP 的 siRNA 消除了尼古丁的这些作用。在这项实验中，我们首次报道了 TTP 参与由尼古丁-STAT3-TTP 组成的胆碱能抗炎级联反应，从而抑制炎症。
