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新型[3.3.1]双环磺酰胺-吡唑类γ-分泌酶抑制剂的设计、合成及构效关系研究。

Design, synthesis and structure-activity relationship of novel [3.3.1] bicyclic sulfonamide-pyrazoles as potent γ-secretase inhibitors.

机构信息

Department of Medicinal Chemistry, Elan Pharmaceuticals, 800 Gateway Boulevard, South San Francisco, CA 94080, United States.

出版信息

Bioorg Med Chem Lett. 2011 Oct 1;21(19):5791-4. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.08.008. Epub 2011 Aug 9.

DOI:10.1016/j.bmcl.2011.08.008
PMID:21885276
Abstract

The structure-activity relationship (SAR) of a novel, potent and metabolically stable series of sulfonamide-pyrazoles that attenuate β-amyloid peptide synthesis via γ-secretase inhibition is detailed herein. Sulfonamide-pyrazoles that are efficacious in reducing the cortical Aβx-40 levels in FVB mice via a single PO dose, as well as sulfonamide-pyrazoles that exhibit selectivity for inhibition of APP versus Notch processing by γ-secretase, are highlighted.

摘要

本文详细介绍了一系列新型、有效且代谢稳定的磺胺吡唑类化合物的结构-活性关系（SAR），这些化合物通过γ-分泌酶抑制来减弱β-淀粉样肽的合成。通过单次口服给药，磺胺吡唑类化合物能够有效降低 FVB 小鼠皮质 Aβx-40 水平，并且磺胺吡唑类化合物对 γ-分泌酶抑制 APP 与 Notch 加工具有选择性，这些化合物得到了重点强调。

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