S-三苯甲基-L-半胱氨酸衍生物对丙型肝炎病毒 NS5B 聚合酶的抑制作用。
Inhibition of hepatitis C virus NS5B polymerase by S-trityl-L-cysteine derivatives.
机构信息
Department of Biochemistry and Molecular Biology, UMDNJ-New Jersey Medical School, Newark, NJ 07103, USA.
出版信息
Eur J Med Chem. 2012 Mar;49:191-9. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.01.010. Epub 2012 Jan 12.
Abstract
Structure-based studies led to the identification of a constrained derivative of S-trityl-l-cysteine (STLC) scaffold as a candidate inhibitor of hepatitis C virus (HCV) NS5B polymerase. A panel of STLC derivatives were synthesized and investigated for their activity against HCV NS5B. Three STLC derivatives, 9, F-3070, and F-3065, were identified as modest HCV NS5B inhibitors with IC(50) values between 22.3 and 39.7 μM. F-3070 and F-3065 displayed potent inhibition of intracellular NS5B activity in the BHK-NS5B-FRLuc reporter and also inhibited HCV RNA replication in the Huh7/Rep-Feo1b reporter system. Binding mode investigations suggested that the STLC scaffold can be used to develop new NS5B inhibitors by further chemical modification at one of the trityl phenyl group.
摘要
基于结构的研究导致了 S-三苯甲基-L-半胱氨酸（STLC）支架的约束衍生物的鉴定，作为候选的丙型肝炎病毒（HCV）NS5B 聚合酶抑制剂。合成了一组 STLC 衍生物，并研究了它们对 HCV NS5B 的活性。鉴定出三种 STLC 衍生物，9、F-3070 和 F-3065，它们是适度的 HCV NS5B 抑制剂，IC（50）值在 22.3 和 39.7 μM 之间。F-3070 和 F-3065 在 BHK-NS5B-FRLuc 报告子中显示出对细胞内 NS5B 活性的有效抑制作用，并且在 Huh7/Rep-Feo1b 报告子系统中也抑制 HCV RNA 复制。结合模式研究表明，通过进一步在三苯甲基苯基之一进行化学修饰，可以利用 STLC 支架来开发新的 NS5B 抑制剂。
相似文献
1
Inhibition of hepatitis C virus NS5B polymerase by S-trityl-L-cysteine derivatives.S-三苯甲基-L-半胱氨酸衍生物对丙型肝炎病毒 NS5B 聚合酶的抑制作用。
Eur J Med Chem. 2012 Mar;49:191-9. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.01.010. Epub 2012 Jan 12.
2
Chemical genetics-based discovery of indole derivatives as HCV NS5B polymerase inhibitors.基于化学遗传学发现吲哚衍生物作为丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制剂
Eur J Med Chem. 2014 Mar 21;75:413-25. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.01.062. Epub 2014 Jan 31.
3
Non-nucleoside inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: discovery and preliminary SAR of benzimidazole derivatives.丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的非核苷抑制剂：苯并咪唑衍生物的发现及初步构效关系
Bioorg Med Chem Lett. 2004 Jan 5;14(1):119-24. doi: 10.1016/j.bmcl.2003.10.023.
4
[Non-hydrolysable analogs of inorganic pyrophosphate as inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA-polymerase].[无机焦磷酸的非水解类似物作为丙型肝炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂]
Bioorg Khim. 2012 Mar-Apr;38(2):257-62.
5
Synthesis and SAR optimization of diketo acid pharmacophore for HCV NS5B polymerase inhibition.二酮酸药效团的合成及 HCV NS5B 聚合酶抑制的 SAR 优化。
Eur J Med Chem. 2011 Oct;46(10):5138-45. doi: 10.1016/j.ejmech.2011.08.028. Epub 2011 Aug 26.
6
Non-nucleoside inhibitors of the hepatitis C virus NS5B RNA-dependant RNA polymerase: 2-aryl-3-heteroaryl-1,3-thiazolidin-4-one derivatives.丙型肝炎病毒NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的非核苷抑制剂：2-芳基-3-杂芳基-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物
Bioorg Med Chem Lett. 2008 Dec 1;18(23):6110-4. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.10.023. Epub 2008 Oct 8.
7
Characterization of interactions between hepatitis C virus NS5B polymerase, annexin A2 and RNA - effects on NS5B catalysis and allosteric inhibition.鉴定丙型肝炎病毒 NS5B 聚合酶、膜联蛋白 A2 与 RNA 之间的相互作用——对 NS5B 催化作用和变构抑制的影响。
Virol J. 2017 Dec 11;14(1):236. doi: 10.1186/s12985-017-0904-4.
8
Inhibition of hepatitis C viral RNA-dependent RNA polymerase by α-P-boranophosphate nucleotides: exploring a potential strategy for mechanism-based HCV drug design.α-P-硼烷磷酸核苷酸抑制丙型肝炎病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶：探索基于机制的丙型肝炎病毒药物设计的潜在策略。
Antiviral Res. 2013 May;98(2):144-52. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.02.014. Epub 2013 Mar 4.
9
Current perspective of HCV NS5B inhibitors: a review.当前丙型肝炎病毒 NS5B 抑制剂的研究进展：综述。
Curr Med Chem. 2011;18(36):5564-97. doi: 10.2174/092986711798347234.
10
2-(3-Thienyl)-5,6-dihydroxypyrimidine-4-carboxylic acids as inhibitors of HCV NS5B RdRp.2-(3-噻吩基)-5,6-二羟基嘧啶-4-羧酸类化合物作为 HCV NS5B RdRp 的抑制剂。
Bioorg Med Chem Lett. 2009 Nov 1;19(21):6245-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.06.106. Epub 2009 Jul 17.
引用本文的文献
1
Dithiophosphate-Induced Redox Conversions of Reduced and Oxidized Glutathione.二硫代磷酸诱导的还原型和氧化型谷胱甘肽的氧化还原转化。
Molecules. 2021 May 17;26(10):2973. doi: 10.3390/molecules26102973.
2
Triphenylphosphonium Moiety Modulates Proteolytic Stability and Potentiates Neuroprotective Activity of Antioxidant Tetrapeptides .三苯基鏻部分调节抗氧化四肽的蛋白水解稳定性并增强其神经保护活性。
Front Pharmacol. 2018 Feb 19;9:115. doi: 10.3389/fphar.2018.00115. eCollection 2018.
3
New pyrazolobenzothiazine derivatives as hepatitis C virus NS5B polymerase palm site I inhibitors.新型吡唑并苯并噻嗪衍生物作为丙型肝炎病毒 NS5B 聚合酶 palm 位点 I 抑制剂。
J Med Chem. 2014 Apr 24;57(8):3247-62. doi: 10.1021/jm401688h. Epub 2014 Apr 2.
4
2-Heteroarylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones as a new class of non-nucleoside inhibitors of HCV NS5B polymerase.2-杂芳基亚氨基-5-芳基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物作为 HCV NS5B 聚合酶的新型非核苷抑制剂。
Eur J Med Chem. 2013 Nov;69:931-41. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.08.043. Epub 2013 Sep 12.
5
The versatile nature of the 6-aminoquinolone scaffold: identification of submicromolar hepatitis C virus NS5B inhibitors.6-氨基喹啉酮骨架的多功能性：鉴定纳摩尔级别的丙型肝炎病毒 NS5B 抑制剂。
J Med Chem. 2014 Mar 13;57(5):1952-63. doi: 10.1021/jm401362f. Epub 2013 Nov 6.
6
Structure-based discovery of pyrazolobenzothiazine derivatives as inhibitors of hepatitis C virus replication.基于结构的吡唑并苯并噻嗪衍生物的发现作为丙型肝炎病毒复制抑制剂。
J Med Chem. 2013 Mar 28;56(6):2270-82. doi: 10.1021/jm301643a. Epub 2013 Mar 7.
7
Optimized S-trityl-L-cysteine-based inhibitors of kinesin spindle protein with potent in vivo antitumor activity in lung cancer xenograft models.优化的基于 S-三苯甲基-L-半胱氨酸的驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，在肺癌异种移植模型中具有强大的体内抗肿瘤活性。
J Med Chem. 2013 Mar 14;56(5):1878-93. doi: 10.1021/jm3014597. Epub 2013 Feb 27.
8
Discovery of new scaffolds for rational design of HCV NS5B polymerase inhibitors.发现新型骨架，为 HCV NS5B 聚合酶抑制剂的合理设计提供依据。
Eur J Med Chem. 2012 Dec;58:258-64. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.09.010. Epub 2012 Sep 17.
本文引用的文献
1
Hepatitis C: move over interferon.丙型肝炎：干扰素靠边站。
Nat Biotechnol. 2011 Nov 8;29(11):963-6. doi: 10.1038/nbt.2031.
2
The structure of the kinesin-1 motor-tail complex reveals the mechanism of autoinhibition.驱动蛋白-1 马达尾部复合物的结构揭示了自动抑制的机制。
Science. 2011 Aug 12;333(6044):883-5. doi: 10.1126/science.1204824.
3
New Merck and Vertex drugs raise standard of care in hepatitis C.默克公司和福泰制药公司的新型药物提高了丙型肝炎的治疗标准。
Nat Biotechnol. 2011 Jul 11;29(7):553-4. doi: 10.1038/nbt0711-553.
4
Perspective: miles to go before we sleep.观点：我们离入睡尚远。
Nature. 2011 Jun 8;474(7350):S8. doi: 10.1038/474S8a.
5
Structure-activity relationship and multidrug resistance study of new S-trityl-L-cysteine derivatives as inhibitors of Eg5.新型 S-三苯甲基-L-半胱氨酸衍生物作为 Eg5 抑制剂的构效关系和多药耐药性研究。
J Med Chem. 2011 Mar 24;54(6):1576-86. doi: 10.1021/jm100991m. Epub 2011 Feb 23.
6
A cell-based reporter assay for inhibitor screening of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase.基于细胞的丙型肝炎病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂筛选报告基因检测法。
Anal Biochem. 2010 Aug;403(1-2):52-62. doi: 10.1016/j.ab.2010.04.004. Epub 2010 Apr 9.
7
Combining 3-D quantitative structure-activity relationship with ligand based and structure based alignment procedures for in silico screening of new hepatitis C virus NS5B polymerase inhibitors.将 3-D 定量构效关系与基于配体和基于结构的对准程序相结合，用于新型丙型肝炎病毒 NS5B 聚合酶抑制剂的计算机筛选。
J Chem Inf Model. 2010 Apr 26;50(4):662-76. doi: 10.1021/ci9004749.
8
Curcumin inhibits hepatitis C virus replication via suppressing the Akt-SREBP-1 pathway.姜黄素通过抑制 Akt-SREBP-1 通路抑制丙型肝炎病毒复制。
FEBS Lett. 2010 Feb 19;584(4):707-12. doi: 10.1016/j.febslet.2009.12.019. Epub 2009 Dec 17.
9
Antiviral effects of the interferon-induced protein guanylate binding protein 1 and its interaction with the hepatitis C virus NS5B protein.干扰素诱导蛋白鸟苷酸结合蛋白1的抗病毒作用及其与丙型肝炎病毒NS5B蛋白的相互作用
Hepatology. 2009 Dec;50(6):1727-37. doi: 10.1002/hep.23195.
10
Characterization of aurintricarboxylic acid as a potent hepatitis C virus replicase inhibitor.金精三羧酸作为一种有效的丙型肝炎病毒复制酶抑制剂的特性研究。
Antivir Chem Chemother. 2009 Sep 25;20(1):19-36. doi: 10.3851/IMP1286.
Zotero 插件