Department of NVS, KI-Alzheimer Disease Research Center, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
J Hum Genet. 2012 May;57(5):316-9. doi: 10.1038/jhg.2012.24. Epub 2012 Mar 29.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative syndrome primarily affecting the upper and lower motor neurons. A characteristic neuropathological finding in ALS patients is neuronal inclusions positive for TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). Subsequently, mutations in the gene encoding TDP-43, TARDBP, proved to be involved in the development of ALS. We thus sequenced TARDBP in 177 Nordic ALS patients and found two previously reported (p.A90V and p.S379P) and two novel (p.G357R and p.R361T) missense variations in three familial ALS patients. The p.A90V and p.G357R variations were detected in the same patient and p.R361T was present in a family with both ALS and frontotemporal dementia-ALS. None of the missense variations were present in 200 neurologically healthy controls. However, p.A90V has also been reported in healthy individuals by others. Thus, the data suggest that these variations are rare and p.G357R, p.R361T and p.S379P are likely pathogenic but further functional characterization is needed to prove their pathogenicity. The mutation frequency in TARDBP in Nordic ALS patients was 1.7%. The ALS cohort was highly selected for a positive family history suggesting that mutations in TARDBP generally are a rare cause of ALS in Nordic countries.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种主要影响上下运动神经元的神经退行性综合征。ALS 患者的一个特征性神经病理学发现是 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP-43）阳性的神经元包涵体。随后，编码 TDP-43 的基因 TARDBP 的突变被证明与 ALS 的发展有关。因此，我们对 177 名北欧 ALS 患者的 TARDBP 进行了测序，在 3 名家族性 ALS 患者中发现了 2 个先前报道的（p.A90V 和 p.S379P）和 2 个新的（p.G357R 和 p.R361T）错义变异。p.A90V 和 p.G357R 变异存在于同一位患者中，p.R361T 存在于同时患有 ALS 和额颞叶痴呆-ALS 的家族中。在 200 名神经健康对照者中均未发现这些错义变异。然而，其他人也在健康个体中报道了 p.A90V。因此，数据表明这些变异是罕见的，p.G357R、p.R361T 和 p.S379P 可能是致病性的，但需要进一步的功能特征分析来证明其致病性。在北欧 ALS 患者中，TARDBP 的突变频率为 1.7%。ALS 队列高度选择有阳性家族史的患者，这表明 TARDBP 突变通常是北欧国家 ALS 的罕见原因。
