• 文献检索
  • 文档翻译
  • 深度研究
  • 学术资讯
  • Suppr Zotero 插件Zotero 插件
  • 邀请有礼
  • 套餐&价格
  • 历史记录
应用&插件
Suppr Zotero 插件Zotero 插件浏览器插件Mac 客户端Windows 客户端微信小程序
定价
高级版会员购买积分包购买API积分包
服务
文献检索文档翻译深度研究API 文档MCP 服务
关于我们
关于 Suppr公司介绍联系我们用户协议隐私条款
关注我们

Suppr 超能文献

核心技术专利：CN118964589B侵权必究
粤ICP备2023148730 号-1Suppr @ 2026

文献检索

告别复杂PubMed语法，用中文像聊天一样搜索，搜遍4000万医学文献。AI智能推荐，让科研检索更轻松。

立即免费搜索

文件翻译

保留排版，准确专业，支持PDF/Word/PPT等文件格式，支持 12+语言互译。

免费翻译文档

深度研究

AI帮你快速写综述，25分钟生成高质量综述，智能提取关键信息，辅助科研写作。

立即免费体验

发现调控 HCV NS3 蛋白功能的别构机制。

Discovery of an allosteric mechanism for the regulation of HCV NS3 protein function.

机构信息

Astex Pharmaceuticals, Cambridge Science Park, Cambridge, UK.

出版信息

Nat Chem Biol. 2012 Nov;8(11):920-5. doi: 10.1038/nchembio.1081. Epub 2012 Sep 30.

DOI:10.1038/nchembio.1081
PMID:23023261
原文链接:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3480716/
Abstract

Here we report a highly conserved new binding site located at the interface between the protease and helicase domains of the hepatitis C virus (HCV) NS3 protein. Using a chemical lead, identified by fragment screening and structure-guided design, we demonstrate that this site has a regulatory function on the protease activity via an allosteric mechanism. We propose that compounds binding at this allosteric site inhibit the function of the NS3 protein by stabilizing an inactive conformation and thus represent a new class of direct-acting antiviral agents.

摘要

在这里，我们报道了一个位于丙型肝炎病毒（HCV）NS3 蛋白蛋白酶和解旋酶结构域界面的高度保守的新结合位点。通过碎片筛选和结构导向设计，我们利用一个化学先导物证实了该位点通过别构机制对蛋白酶活性具有调节功能。我们提出，结合在这个别构位点的化合物通过稳定无活性构象来抑制 NS3 蛋白的功能，因此代表了一类新型的直接作用抗病毒药物。

https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/34549323a932/ukmss-49788-f0004.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/ad5e740e4f99/ukmss-49788-f0001.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/ee4edf34d6a8/ukmss-49788-f0002.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/61cc3b09d671/ukmss-49788-f0003.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/34549323a932/ukmss-49788-f0004.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/ad5e740e4f99/ukmss-49788-f0001.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/ee4edf34d6a8/ukmss-49788-f0002.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/61cc3b09d671/ukmss-49788-f0003.jpg
https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/5932/3480716/34549323a932/ukmss-49788-f0004.jpg

相似文献

1
Discovery of an allosteric mechanism for the regulation of HCV NS3 protein function.发现调控 HCV NS3 蛋白功能的别构机制。
Nat Chem Biol. 2012 Nov;8(11):920-5. doi: 10.1038/nchembio.1081. Epub 2012 Sep 30.
2
Computational study on the inhibitor binding mode and allosteric regulation mechanism in hepatitis C virus NS3/4A protein.丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白中抑制剂结合模式及变构调节机制的计算研究
PLoS One. 2014 Feb 25;9(2):e87077. doi: 10.1371/journal.pone.0087077. eCollection 2014.
3
Allosteric inhibitors of the NS3 protease from the hepatitis C virus.丙型肝炎病毒 NS3 蛋白酶的别构抑制剂。
PLoS One. 2013 Jul 30;8(7):e69773. doi: 10.1371/journal.pone.0069773. Print 2013.
4
Discovery of Novel Thiophene-Based, Thumb Pocket 2 Allosteric Inhibitors of the Hepatitis C NS5B Polymerase with Improved Potency and Physicochemical Profiles.发现新型基于噻吩的丙型肝炎NS5B聚合酶拇指口袋2变构抑制剂，其效力和理化性质得到改善。
J Med Chem. 2016 Jul 14;59(13):6293-302. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00541. Epub 2016 Jul 1.
5
NMR reveals the intrinsically disordered domain 2 of NS5A protein as an allosteric regulator of the hepatitis C virus RNA polymerase NS5B.核磁共振揭示了NS5A蛋白的内在无序结构域2作为丙型肝炎病毒RNA聚合酶NS5B的变构调节剂。
J Biol Chem. 2017 Nov 3;292(44):18024-18043. doi: 10.1074/jbc.M117.813766. Epub 2017 Sep 14.
6
Identification of novel small molecule inhibitors against the NS3/4A protease of hepatitis C virus genotype 4a.鉴定新型小分子抑制剂抗丙型肝炎病毒 4a 基因型 NS3/4A 蛋白酶。
Curr Pharm Des. 2018;24(37):4484-4491. doi: 10.2174/1381612825666181203153835.
7
Protease Inhibitors Block Multiple Functions of the NS3/4A Protease-Helicase during the Hepatitis C Virus Life Cycle.蛋白酶抑制剂在丙型肝炎病毒生命周期中阻断NS3/4A蛋白酶-解旋酶的多种功能。
J Virol. 2015 May;89(10):5362-70. doi: 10.1128/JVI.03188-14. Epub 2015 Mar 4.
8
Ebselen inhibits hepatitis C virus NS3 helicase binding to nucleic acid and prevents viral replication.依布硒啉抑制丙型肝炎病毒NS3解旋酶与核酸的结合并阻止病毒复制。
ACS Chem Biol. 2014 Oct 17;9(10):2393-403. doi: 10.1021/cb500512z. Epub 2014 Aug 15.
9
Discovery of the pan-genotypic hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor voxilaprevir (GS-9857): A component of Vosevi.泛基因型丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 voxilaprevir（GS-9857）的发现：Vosevi 的组成部分。
Bioorg Med Chem Lett. 2019 Aug 15;29(16):2428-2436. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.03.037. Epub 2019 Mar 26.
10
Metalloprotoporphyrin Inhibition of HCV NS3-4A Protease: Structure-Activity Relationships.金属原卟啉抑制 HCV NS3-4A 蛋白酶：结构-活性关系。
Drug Des Devel Ther. 2020 Feb 24;14:757-771. doi: 10.2147/DDDT.S201089. eCollection 2020.

引用本文的文献

1
Structural Virology: The Key Determinants in Development of Antiviral Therapeutics.结构病毒学：抗病毒治疗药物研发中的关键决定因素
Viruses. 2025 Mar 14;17(3):417. doi: 10.3390/v17030417.
2
Integrating fragment-based screening with targeted protein degradation and genetic rescue to explore eIF4E function.整合基于片段的筛选与靶向蛋白质降解及基因拯救以探索真核翻译起始因子4E（eIF4E）的功能。
Nat Commun. 2024 Nov 20;15(1):10037. doi: 10.1038/s41467-024-54356-1.
3
Structural Chemistry of Helicase Inhibition.解旋酶抑制的结构化学

本文引用的文献

1
Small-molecule ligands bind to a distinct pocket in Ras and inhibit SOS-mediated nucleotide exchange activity.小分子配体结合到 Ras 中的一个独特口袋中，抑制 SOS 介导的核苷酸交换活性。
Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Apr 3;109(14):5299-304. doi: 10.1073/pnas.1116510109. Epub 2012 Mar 19.
2
Control of innate immune signaling and membrane targeting by the Hepatitis C virus NS3/4A protease are governed by the NS3 helix α0.由丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶控制的先天免疫信号和膜靶向作用受 NS3 螺旋 α0 支配。
J Virol. 2012 Mar;86(6):3112-20. doi: 10.1128/JVI.06727-11. Epub 2012 Jan 11.
3
Binding evaluation of fragment-based scaffolds for probing allosteric enzymes.
J Med Chem. 2025 Feb 27;68(4):4022-4039. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01909. Epub 2025 Feb 11.
4
VSpipe-GUI, an Interactive Graphical User Interface for Virtual Screening and Hit Selection.VSpipe-GUI，一个用于虚拟筛选和命中选择的交互式图形用户界面。
Int J Mol Sci. 2024 Feb 7;25(4):2002. doi: 10.3390/ijms25042002.
5
Using a Function-First "Scout Fragment"-Based Approach to Develop Allosteric Covalent Inhibitors of Conformationally Dynamic Helicase Mechanoenzymes.采用基于“侦察片段”的功能优先方法开发构象动态解旋酶机械酶的变构共价抑制剂。
J Am Chem Soc. 2024 Jan 10;146(1):62-67. doi: 10.1021/jacs.3c10581. Epub 2023 Dec 22.
6
Characterization of a multipurpose NS3 surface patch coordinating HCV replicase assembly and virion morphogenesis.鉴定一种多功能 NS3 表面斑块，该斑块协调 HCV 复制酶组装和病毒形态发生。
PLoS Pathog. 2022 Oct 10;18(10):e1010895. doi: 10.1371/journal.ppat.1010895. eCollection 2022 Oct.
7
Investigation of some benzoquinazoline and quinazoline derivatives as novel inhibitors of HCV-NS3/4A protease: biological, molecular docking and QSAR studies.一些苯并喹唑啉和喹唑啉衍生物作为丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶新型抑制剂的研究：生物学、分子对接和定量构效关系研究
RSC Adv. 2020 Sep 30;10(59):35820-35830. doi: 10.1039/d0ra05604a. eCollection 2020 Sep 28.
8
NS3 helicase inhibitory potential of the marine sponge .海洋海绵的NS3解旋酶抑制潜力
RSC Adv. 2022 Jan 21;12(5):2992-3002. doi: 10.1039/d1ra08321j. eCollection 2022 Jan 18.
9
C-H functionalisation tolerant to polar groups could transform fragment-based drug discovery (FBDD).耐受极性基团的碳-氢官能化能够变革基于片段的药物发现（FBDD）。
Chem Sci. 2021 Sep 1;12(36):11976-11985. doi: 10.1039/d1sc03563k. eCollection 2021 Sep 22.
10
Fragment-based drug discovery: opportunities for organic synthesis.基于片段的药物发现：有机合成的机遇
RSC Med Chem. 2020 Dec 24;12(3):321-329. doi: 10.1039/d0md00375a.
基于片段的支架对变构酶的结合评估。
J Med Chem. 2012 Feb 9;55(3):1287-95. doi: 10.1021/jm201439b. Epub 2012 Jan 24.
4
Interfacial inhibitors: targeting macromolecular complexes.界面抑制剂：靶向大分子复合物。
Nat Rev Drug Discov. 2011 Dec 16;11(1):25-36. doi: 10.1038/nrd3404.
5
A macrocyclic HCV NS3/4A protease inhibitor interacts with protease and helicase residues in the complex with its full-length target.一种大环 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂与蛋白酶和其全长靶标复合物中的解旋酶残基相互作用。
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Dec 27;108(52):21052-6. doi: 10.1073/pnas.1110534108. Epub 2011 Dec 12.
6
Structural basis for a new mechanism of inhibition of HIV-1 integrase identified by fragment screening and structure-based design.通过片段筛选和基于结构的设计确定的HIV-1整合酶新抑制机制的结构基础。
Antivir Chem Chemother. 2011 Mar 7;21(4):155-68. doi: 10.3851/IMP1716.
7
Data processing and analysis with the autoPROC toolbox.使用autoPROC工具箱进行数据处理与分析。
Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2011 Apr;67(Pt 4):293-302. doi: 10.1107/S0907444911007773. Epub 2011 Mar 18.
8
The rise of fragment-based drug discovery.片段化合物药物发现的兴起。
Nat Chem. 2009 Jun;1(3):187-92. doi: 10.1038/nchem.217.
9
Unmasking the active helicase conformation of nonstructural protein 3 from hepatitis C virus.揭示丙型肝炎病毒非结构蛋白 3 的活性解旋酶构象。
J Virol. 2011 May;85(9):4343-53. doi: 10.1128/JVI.02130-10. Epub 2011 Feb 16.
10
Fragment-based screen against HIV protease.基于片段的 HIV 蛋白酶筛选。
Chem Biol Drug Des. 2010 Mar;75(3):257-68. doi: 10.1111/j.1747-0285.2009.00943.x. Epub 2010 Jan 19.